Bisfosfonati nella gonartrosi, possono essere di qualche utilitą?

Contrariamente a rassegne precedentemente pubblicate in letteratura, i risultati di una metanalisi di recente pubblicazione su Osteoarthritis and Cartilage sembrano ridimensionare la portata dell'impiego dei bisfosfonati (BSF) in termini di analgesia e di rallentamento della progressione radiografica di malattia in pazienti affetti da gonartrosi. Al contrario, questi farmaci potrebbero rivelarsi utili in un particolare sottotipo di pazienti che mostrano tassi elevati di turnover osseo subcondrale.

Contrariamente a rassegne precedentemente pubblicate in letteratura, i risultati di una metanalisi di recente pubblicazione su Osteoarthritis and Cartilage sembrano ridimensionare la portata dell'impiego dei bisfosfonati (BSF) in termini di analgesia e di rallentamento della progressione radiografica di malattia in pazienti affetti da gonartrosi.

Al contrario, questi farmaci potrebbero rivelarsi utili in un particolare sottotipo di pazienti che mostrano tassi elevati di turnover osseo subcondrale.

Razionale dello studio
Una delle caratteristiche chiave dell'osteoartrosi (OA) è la presenza di anomalie del processo di rimodellamento dell'osso subcondrale. Il bilancio tra processi di riassorbimento e di riformazione del tessuto osseo può essere alterato in presenza di stress meccanico, con l'infiammazione che porta ad uno sbilanciamento in direzione dei processi di riassorbimento rispetto a quelli di crescita.

“I BSF – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro – sono stati proposti come farmaci in grado di modificare il corso di malattia nell'OA e sono utilizzati per la prevenzione delle fratture in ragione della loro inibizione dei processi di riassorbimento osseo”.

Alla luce di queste premessi, i ricercatori hanno condotto una rassegna sistematica della letteratura, con annessa metanalisi, finalizzata a determinare se questa classe di farmaci potesse avere un qualche beneficio sul placebo nella gonartrosi.

Disegno dello studio
Per prima cosa, è stata condotta una ricerca sistematica della letteratura sui principali database bibliografici medici (MEDLINE, EMBASE, Google Scholar, Web of Science e Cochrane Database), finalizzata all'individuazione dei trial clinici randomizzati, pubblicati fino alla fine dell'estate dello scorso anno, sull'impiego di BSF vs. placebo in pazienti con gonartrosi, che riportavano come outcome, quelli relativi alla funzione, alla progressione radiografica di malattia e agli eventi avversi (AE). Dopo recensione di questi studi, sono state calcolate le differenze medie standardizzate (SMD) al fine di valutare le variazioni esistenti tra i 2 gruppi di trattamento in termini di scale di outcome.

La ricerca sistematica esperta della letteratura ha portato all'identificazione di 7 trial clinici randomizzati sull'impiego di BSF vs. placebo nella gonartrosi, per un totale di 3.013 pazienti (il 69% di sesso femminile).
Su questi è stato successivamente condotto il lavoro di metanalisi.

Dal punto di vista metodologico, però, i ricercatori hanno dovuto riconoscere che la qualità complessiva degli studi inclusi nella metanalisi era di grado basso-moderato. Infatti, la procedura di randomizzazione è stata riconosciuta adeguata solo in 4 studi su 7, mentre il rispetto delle condizioni di cecità e la scelta degli strumenti di valutazione degli outcome in tre studi su 7. Due dei sette studi individuati (quelli di dimensioni più piccole rispetto agli altri) sono stati classificati a rischio elevato di bias in almeno una categoria (bias di selezione o da reporting). Inoltre, per quanto, in base al test di Egger, non siano state osservate evidenze di esistenza di un bias di pubblicazione, non si può del tutto escludere questa eventualità in ragione dell'insufficiente potenza statistica di tutti gli studi.

Risultati principali
I ricercatori non sono stati in grado di documentare variazioni statisticamente significative tra i 2 gruppi in merito agli outcome relativi al dolore e alla funzione, indipendentemente dalla dose utilizzata, dalla modalità di somministrazione (intra-articolare, endovenosa, orale), di time point considerati e dagli strumenti validati (scale) utilizzati per la misurazione di questi outcome.

In modo analogo, non sono state rilevate differenze, a 2 anni, in merito alla progressione radiografica di gonartrosi tra i pazienti che assumevano BSF e quelli che assumevano placebo (RR) = 0,98; IC95%= 0,77, 1,26).

I ricercatori, inoltre, non hanno osservato variazioni significative tra gruppi in relazione all'interruzione del trattamento prescritto (RR = 0,88; IC95%= 0,70, 1,12).

Per contro, un solo trial clinico randomizzato, di piccole dimensioni, condotto in pazienti con lesioni del midollo osseo, ha suggerito un effetto positivo dei BSF in termini di riduzione dell'estensione di queste lesioni a 6 mesi.

Passando alla safety, la tollerabilità associata all'impiego di questi farmaci è risultata buona, in assenza di differenze statisticamente significative degli outcome legati agli AE vs. placebo.
Nello specifico, non sono state documentate differenze significative tra i 2 gruppi nè in termini di AE seri (RR = 1,83; IC95%: 0,38, 8,75) che di eventi GI (RR = 1,04; 95% CI: 0,87, 1,24).

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati di questa metanalisi, i ricercatori hanno individuato nella variazione del bilancio dei processi di riassorbimento e formazione ossea all'interno dell'osso subcondrale durante il corso di malattia la ragione della cattiva performance dei BSF nei trial clinici randomizzati relativi all'impiego di questa classe di farmaci.

“Durante i primi stadi di OA – spiegano i ricercatori – a prevalere sono i meccanismi di riassorbimento osseo, accompagnati da un tasso elevato di rimodellamento osseo. Questa è la fase durante la quale potrebbe essere tangibile l'effetto dei BSF. Nelle fasi più avanze di OA, invece, i processi di rimodellamento osseo si smorzano e il bilancio pende a favore dei processi di formazione ossea, non compatibili con il meccanismo d'azione dei BSF”.

E' possibile, pertanto, che i pazienti reclutati nei trial clinici randomizzati utilizzati per la metanalisi,  fossero già in una fase avanzata di OA per vedere un effetto dei BSF: “Infatti, la maggior parte dei pazienti inclusi in questi trial era affetta da gonartrosi di entità lieve-moderata (stadio 2-3)”.

In conclusione, non esistono attualmente, alla luce dei risultati sopraindicati, evidenze robuste che suggeriscano un vantaggio derivante dal trattamento con BSF di pazienti gonartrosici in termini di miglioramento del dolore, della funzione e della riduzione della progressione di malattia.

E' ipotizzabile, invece, un beneficio derivante dall'impiego di questa classe di farmaci nei pazienti con gonartrosi all'esordio, anche se sono necessari studi meglio dimensionati per confermare questa osservazione.
Ad ogni modo, in casi di prescrizione, il medico può rassicurare i propri pazienti in merito all'incidenza eventuale di AE, essendo il profilo di safety sovrapponibile al placebo in questo set di pazienti.

NC

Bibliografia
Vaysbrot EE et al. Are bisphosphonates efficacious in knee osteoarthritis? A meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis and Cartilage 26 (2018) 154e164
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