Le ulcere digitali ischemiche sono una delle complicazioni più invalidanti della sclerodermia. Spesso difficili da prevenire e trattare, le ulcere digitali determinano un altissimo rischio di amputazioni e gangrena. Negli ultimi anni, tuttavia, l’utilizzo di vasodilatatori ne ha significativamente ridotto l’incidenza e la progressione.

Un recente studio osservazionale, retrospettivo e longitudinale, pubblicato su Scandinavian Journal of Rheumatology, si è proposto di caratterizzare i pazienti con sclerodermia (SSc) soggetti a ulcere digitali e trattati con bosentan, dal 2007 impiegato con ottimi risultati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare e nella prevenzione delle ulcere digitali.

I principali farmaci impiegati nella prevenzione delle ulcere digitali sono i calcio antagonisti ed i vasodilatatori, la cui indicazione terapeutica è l’ipertensione arteriosa polmonare. A quest’ultima classe di farmaci, oltre ai ben noti inibitori della fosfodiesterasi 5 (sildenafil, tadanafil, vardenafil e avanafil), appartengono anche iloprost e bosentan. Iloprost (Vantavis, Italfarmaco) è un prostanoide somministrato per via endovenosa, mentre bosentan (Tracleer, Actelion), impiegato in terapia di add-on con iloprost, è un inibitore del recettore dell’endotelina-1.

Lo studio è stato condotto su 10 centri francesi, esperti nel trattamento delle ulcere digitali e rappresentativi dei diversi scenari di trattamento delle ulcere digitali: dermatologia, reumatologia, medicina interna e medicina vascolare.
I pazienti inclusi nello studio, seguiti dal marzo 2007 al dicembre 2010, sono stati selezionati in maniera randomica fra tutti i pazienti con SSc che hanno ricevuto bosentan per la prevenzione delle ulcere digitali.

L’obiettivo primario dello studio era quello di determinare il profilo dei pazienti all’inizio del trattamento. Il secondo obiettivo era invece quello di monitorare il dosaggio di bosentan, la programmazione del trattamento e il motivo della sua eventuale interruzione.
Gli sperimentatori hanno incluso nello studio 89 pazienti, in prevalenza donne (69%) con una forma limitata cutanea di SSc (52%) ed età media di 52 anni.

Tutti i pazienti, all’inizio del trattamento, presentavano un fenomeno di Raynaud ed alcuni avevano già avuto almeno 2 episodi di ulcere digitali. Il 63% dei pazienti aveva già ricevuto iloprost. Le precedenti ulcere avevano portato nell’8% dei casi ad auto-amputazione, nel 6% ad amputazione chirurgica, nel 6% ad osteite e nel 4,5% a gangrena.

Il 25% dei pazienti inclusi nello studio eranu fumatori e per questo mostravano una maggiore incidenza di amputazioni chirurgiche (0,004) ed osteite (0,004) rispetto ai non fumatori. All’inizio del trattamento con bosentan l’82% dei pazienti inclusi nello studio avevano almeno un’ulcera digitale attiva. Durante il trattamento con bosentan 4 pazienti hanno avuto episodi ischemici, 3 di questi hanno sperimentato un’amputazione.

Lo studio ha dimostrato che bosentan era prescritto ed utilizzato in accordo alle linee guida e ben tollerato di pazienti.
“Alla seconda visita di follow up (ovvero dopo la fase di titolazione), la dose mediana di bosentan era di 245 ± 24 mg/die”. Su 88 pazienti, 70 assumevano la dose ottimale di 250 mg/die (1 compressa due volte al giorno).
“Due pazienti sono stati deliberatamente mantenuti in trattamento con la dose iniziale di 125 mg/die: uno perché aveva un peso al di sotto dei 40 kg, l’altro per questioni di sicurezza”, aggiungono la D.ssa Valdes ed i suoi colleghi.

Solo in 10 pazienti su 89 la dose di 25 mg/die è stata riportata a 125 mg/die per scarsa tolleranza al farmaco. In altri 6 pazienti la dose è stata ridotta in seguito ad un’interruzione temporanea alla quale è seguita una seconda fase di titolazione del principio attivo.
Il 20% dei pazienti (n=18) aveva interrotto bosentan durante lo studio. Di questi il 7% dei pazienti lo aveva interrotto precocemente a causa dell’aumento degli enzimi epatici.

“La presente analisi è complementare rispetto ai risultati ottenuti da due studi clinici randomizzati e controllati [2, 3] e da un precedente studio in aperto [4] con bosentan in pazienti SSc che soffrivano di ulcere digitali”, spiegano gli autori. 

“I pazienti trattati con bosentan per la prevenzione delle ulcere digitali in Francia avevano una malattia ulcerativa severa, refrattaria e attiva. L’esposizione al funo correlava con una storia di complicazioni legate a ulcere digitali. La tolleranza a bosentan era paragonabile a quella osservata nei precedenti studi”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi
Riferimenti
1.    Valdes AM, Zhang W, Muir K, Maciewicz RA, Doherty S, Doherty M. Use of statins is associated with a lower prevalence of generalised osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2014 May 1;73(5):943-5.
2.    Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):3985-93.
3.    Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.
4.    Roman Ivorra JA, Simeon CP, Alegre Sancho JJ, et al. Bosentan in clinical practice for treating digital and other ischemic ulcers in Spanish patients with systemic sclerosis: IBER-DU cohort study. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1631-5.