Burosumab in fase 2, risultati positivi per i pazienti con ipofosfatemia X-linked e osteomalacia indotta da tumore

L'anticorpo burosumab ha mostrato risultati promettenti su due patologie rare: l'ipofosfatemia X-linked (XLH) e l'osteomalacia indotta da tumore (TIO). I risultati derivano da studi di fase 2 presentati al congresso dell'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017. Tale anticorpo avrebbe aumentato i livelli di fosfato sierico mantenendoli fino a 40 settimane nei bambini con XLH e fino a 24 settimane nei piccoli pazienti con TIO.

L’anticorpo burosumab ha mostrato risultati promettenti su due patologie rare: l’ipofosfatemia X-linked (XLH) e l’osteomalacia indotta da tumore (TIO). I risultati derivano da studi di fase 2 presentati al congresso dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017. Tale anticorpo avrebbe aumentato i livelli di fosfato sierico mantenendoli fino a 40 settimane nei bambini con XLH e fino a 24 settimane nei piccoli pazienti con TIO.

L’ipofosfatemia X-linked è un disturbo a carico del metabolismo del fosfato, caratterizzato da un'eccessiva escrezione di fosfato nelle urine con conseguente ipofosfatemia. Alcuni studi indicano che la malattia potrebbe evolvere in maniera più grave nei pazienti maschi.
Il disturbo è legato al cromosoma X ed è a trasmissione dominante.

L’anticorpo burosumab è sviluppato dalla società biofarmaceutica Ultragenyx Pharmaceutical, focalizzata allo sviluppo di nuovi prodotti per malattie rare e ultra rare in collaborazione con la Kyowa Hakko Kirin Co.
Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante totalmente umanizzato IgG1, diretto contro il fattore di crescita FGF23. FGF23 è un ormone che riduce la fosfatemia e i livelli di vitamina D attiva, regolando l'escrezione di fosfato e la produzione di vitamina D attiva ad opera del rene.

La perdita di fosfati nelle malattie XLH e TIO è causata da livelli elevati ed attività eccessiva dell’ FGF23. Il burosumab è progettato per legarsi e inibire così l'attività biologica dell’ FGF23. Bloccando l'eccesso di FGF23 nei pazienti con XLH e TIO, il burosumab ha lo scopo di aumentare il riassorbimento del fosfato dal rene e aumentare la produzione di vitamina D, che aumenta l'assorbimento intestinale di fosfato e calcio.

 E’ in corso un programma clinico che studia il burosumab negli adulti e nei pazienti pediatrici con XLH.
Tale anticorpo è stato, inoltre, sviluppato per la TIO, una malattia caratterizzata da tumori tipicamente benigni che producono livelli in eccesso di FGF23, che possono portare a grave osteomalacia, fratture, dolori muscolari e ossei e debolezza muscolare.

Fase 2 in pazienti con ipofosfatemia-X-linked
Lo studio di fase 2 ha coinvolto 13 bambini di età compresa tra 1 e 4 anni (età media 2,9 anni), 12 dei quali precedentemente in terapia con fosfato e vitamina D. Questo studio di 64 settimane sta valutando la sicurezza, la farmacodinamica e l'efficacia del burosumab somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto la dose di 0,8 mg/kg di dose iniziale e hanno completato 40 settimane di trattamento.

Il burosumab ha aumentato i livelli di fosfato sierico medio di 1,2 mg/dL nel range basso di norma dopo una settimana di trattamento e questi livelli sono stati mantenuti fino alla settimana 40 con il 77% dei bambini che hanno raggiunto i livelli normali di fosfato sierico a 40 settimane.
Anche i livelli sierici della 1,25 diidrossi vitamina D sono aumentati dal basale alla settimana 40 del trattamento.

Tutti i pazienti avevano rachitismo al basale e 12/13 pazienti avevano RSS> 1,5. La gravità dei rachitismo è stata valutata a 40 settimane utilizzando il sistema di punteggio RSS. Il punteggio medio totale di RSS è migliorato in modo significativo (59% di riduzione) alla settimana 40 (p <0,0001). La variazione della gravità del rachitismo è stata anche valutata alla settimana 40 dal punteggio RGI-C che ha mostrato una notevole guarigione (punteggio RGIC> 2) in tutti i pazienti (p <0.0001).

Il trattamento con burosumab ha anche determinato un abbassamento significativamente maggiore, come determinato dalla deformità inferiore dell'arto RGI-C (p <0,0001). Inoltre, i livelli medi di fosfatasi alcalina sono stati significativamente ridotti (-39%, p <0,0001) in questi pazienti alla settimana 40.
Tutti i pazienti hanno sperimentato uno o più eventi avversi. C'è stato un grave evento avverso di un ascesso del dente che è stato considerato non correlato al trattamento con burosumab. Tutti gli altri eventi sono stati valutati come lievi o moderati in gravità, ad eccezione di un allergia alimentare di grado 3 che non era considerata correlato al trattamento. Tre pazienti hanno avuto reazioni nel sito di iniezione e quattro pazienti hanno manifestato fenomeni di ipersensibilità, tutti lievi e considerati non correlati al trattamento con l’anticorpo. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nel calcio medio nel siero, nel calcio urinario e nell'ormone paratiroideo intatto nel siero. Non sono stati registrati eventi di iperfosfatemia e non ci sono stati decessi o interruzioni dello studio.

Fase 2 in pazienti con osteomalacia indotta da tumore
Lo studio di fase 2 in corso su 17 pazienti con TIO sta valutando la sicurezza e l'efficacia del burosumab. Gli endpoint co-primari in questo studio di 48 settimane sono il cambiamento nel fosfato sierico e nei parametri chiave di biopsie di osteomalacia.
In 16 pazienti con dati basali e a 24 settimane, il fosfato sierico medio, il riassorbimento renale del fosfato (TmP/GFR) e livelli sierici di 1,25 diidrossi vitamina D sono risultati aumentati dopo la prima dose e per più di 24 settimane di trattamento.

Il livello medio basale di riferimento del fosfato era pari a 1,6 mg/dL, ben al di sotto del limite inferiore di normalità (2,5 mg/dL). Il livello medio di fosfato sierico è rientrato nei livelli normali entro due settimane dal trattamento, ed è stato mantenuto ai livelli più bassi di normalità fino alla 24a settimana di trattamento. Alla settimana 24 si è verificato un aumento statisticamente significativo della variazione percentuale media rispetto ai livelli basali (rispettivamente del 51% e del 38%) dei marcatori di turnover osseo (Propeptide del Collagene di Tipo I C-Terminale (P1NP) and Telopeptide C-Terminale del Collagene di Tipo 1 (CTx).

Tutti i pazienti avevano al basale osteomalacia moderata/severa come valutato dagli indici istomorfometrici della malattia. Quattro pazienti che avevano completato 48 settimane di trattamento hanno avuto dati bioptici ossei. In tre di questi pazienti il ​​trattamento con burosumab è stato associato a miglioramenti negli indici istomorfometrici di osteomalacia. Un paziente non ha ricevuto burosumab nel modo corretto.

Il burosumab ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo nei risultati riportati dal paziente. A 24 settimane, i pazienti hanno sperimentato una riduzione statisticamente significativa in tutti e quattro i parametri di affaticamento come valutato dal Brief Fatigue Inventory (BFI).
Anche il burosumab ha mostrato un aumento statisticamente significativo della resistenza dell'arto inferiore visto che l'incremento delle ripetizioni a 24 settimane nel test Sit-to-Stand (p <0.01). Questi risultati sono particolarmente rilevanti per la popolazione TIO poiché la debolezza e la stanchezza sono problemi clinici fondamentali sperimentati da questi pazienti.

Gli eventi avversi si sono verificati in tutti i pazienti (n=16); quelli correlati al trattamento sono stati osservati in sette pazienti (44%) e includono, come precedentemente descritto, la carenza di vitamina D, l'eruzione cutanea e la disgeusia, tutti di grado lieve.
La maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1 o 2 e comprendeva due pazienti con reazioni nel sito iniettabile e due pazienti con sindrome delle gambe senza riposo, descritti già in precedenza. Tre pazienti hanno sperimentato un grave evento avverso (precedentemente descritto: progressione tumorale, compressione tumorale epidurale toracica e progressione tumorale mesenchimale).

Nessuno degli eventi avversi gravi è stato considerato correlato al trattamento e tutti questi pazienti hanno avuto una storia di progressione tumorale al basale; un paziente ha interrotto il trattamento per curare la progressione tumorale.
Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nel calcio medio nel siero, nel calcio urinario e nell'ormone paratiroideo intestinale sierico.

In conclusione, il programma clinico di sviluppo dell’anticorpo burosumab prosegue con risultati promettenti che arrivano dagli studi di fase II sulla ipofosfatemia X-linked e sull’osteomalacia indotta da tumore. I miglioramenti sono stati osservati sia nei livelli di fosfato sierico che di vitamina D ma anche nella diminuzione della stanchezza e debolezza del paziente.