In occasione del congresso dell’American College of Reumatology, in corso a San Diego, Bristol-Myers Squibb e Alder Biopharmaceuticals hanno presentato i dati molto incoraggianti di efficacia e sicurezza di uno studio di dose-ranging di fase IIb in cui il loro anticorpo anti-IL6 clazakizumab per il trattamento dell’artrite reumatoide ha centrato gli obiettivi e si è dimostrato comparabile ad adalimumab (di AbbVie), attualmente il farmaco più venduto al mondo. Particolarmente promettenti i dati sulle percentuali di remissione.

I risultati, nel loro insieme, fanno sperare le due aziende che il farmaco possa competere efficacemente con adalimumab e hanno contribuito, assieme ai dati altrettanto positivi ottenuti con nivolumab contro il cancro al polmone non a piccole cellule in fase I, a far volare le quotazioni di BMS a Wall Street, che in queste ore hanno fatto registrare un rialzo del 6,6%.

Nello studio, al quale hanno preso parte 418 pazienti con AR moderata-grave che non avevano risposto in modo adeguato al trattamento con MTX, clazakizumab in combinazione con il DMARD convenzionale, dopo 12 settimane, ha ridotto i sintomi di almeno il 20% (risposta ACR20) nel 78% dei pazienti, una risposta di gran lunga migliore rispetto a quella ottenuta nel gruppo trattato con il solo MTX (39,3%) e paragonabile a quella osservata nel gruppo trattato con adalimumab e MTX (76,3%).

Inoltre, i benefici di clazakizumab sono aumentati nel tempo ed entro la settimana 24 l'anticorpo sperimentale ha ridotto i sintomi di almeno il 70% nel 38,3% dei pazienti contro un modesto 18,6% osservato nel braccio trattato con adalimumab.

Ma l’outcome sul quale l’anticorpo di BMS ha davvero la possibilità di differenziarsi rispetto al concorrente è la remissione, ha sottolineato il primo autore dello studio, Paul Emery, direttore della MSK Biomedical Unit del Leeds Teaching Hospitals Trust di Leeds, nel Regno Unito. La percentuale di remissione con clazakizumab è stata, infatti, quasi tre volte superiore a quella ottenuta nel gruppo adalimumab: fino al 23,3% contro l’8,5%.

Lo studio presentato al congresso dell’ACR è un trial multicentrico e internazionale, randomizzato e controllato, di dose-ranging, in cui sono state valutate efficacia e sicurezza di clazakizumab (somministrato mediante iniezione sottocutanea) da solo o in combinazione con MTX, confrontate con quelle di adalimumab più MTX.

I partecipanti, arruolati in 115 centri situati in Nord America, Sud America, Europa e Asia, sono stati suddivisi in sette bracci e trattati con clazakizumab 25 mg, 100 mg o 200 mg una volta al mese più MTX, clazakizumab 100 mg o 200 mg una volta al mese senza MTX, solo MTX oppure adalimumab 40 mg due volte al mese più MTX.

Tutti i bracci trattati con clazakizumab, in monoterapia o in combinazione con MTX , hanno dimostrato l'efficacia dell’anticorpo nel controllare segni e sintomi dell'AR e hanno centrato l'endpoint primario dello studio, che era rappresentato dal miglioramento della risposta ACR20 rispetto al solo MTX dopo 12 settimane di trattamento.

Alla settimana 12, la risposta ACR20 è stata del 78% con clazakizumab 25 mg + MTX (P < 0,001 ), 71,7% con clazakizumab 100 mg + MTX (P < 0,001), 60%, con clazakizumab 200 mg + MTX P = 0,015), 55,0% con clazakizumab 100 mg da solo (P = 0,042), 61% con clazakizumab 200 mg da solo (P = 0,015) contro 39,3% con il solo MTX e 76,3 % con adalimumab 40 mg + MTX.

Tutti i gruppi trattati con l’anticorpo sperimentale, inoltre, hanno mostrato migliori percentuali di risposta ACR 20, 50 e 70 e punteggi migliori dell’Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) rispetto al gruppo trattato con solo MTX alla settimana 24.

Dopo 6 mesi di terapia, la risposta ACR70 è risultata compresa tra il 27,1% e il 38,3% nei bracci trattati con clazakizumab più MTX contro 6,6%con il solo MTX e 18,6% con adalimumab + MTX.

Inoltre, le percentuali di pazienti con una bassa attività della malattia e le percentuali di remissione misurate mediante i criteri DAS28 CRP, CDAI e SDAI sono risultate numericamente superiori nei gruppi trattati con clazakizumab più MTX rispetto al gruppo di confronto. sia dopo 12 sia dopo 24 settimane.

Infatti, i pazienti con una bassa attività di malattia, definita come un punteggio del DAS28-CRP < 2,6, sono risultati il 41,7%-49,2% nei bracci trattati con clazakizumab + MTX contro il 13,1% nel gruppo trattato solo con MTX e il 23,7% nel gruppo trattato con adalimumab + MTX.

La remissione secondo i criteri CDAI e SDAI (definita rispettivamente come un punteggio del CDAI < 2,8 e un punteggio del SDAI < 3,3) è stata rispettivamente del 15,3-20% e 18,6-23,3 % per i bracci trattati con clazakizumab + MTX contro rispettivamente 1,6 % e 4,9% nel braccio trattato solo con MTX, mentre le percentuali corrispondenti sono state dell’8,5% con entrambi gli indici nel braccio trattato con adalimumab più MTX.

Il profilo di sicurezza di clazakizumab è risultato simile a 12 e a 24 settimane, con percentuali di eventi avversi simili in tutti i bracci trattati con l’anticorpo.

L' evento avverso più frequente con clazakizumab sono state le reazioni nella sede dell’iniezione, che hanno mostrato una relazione dose-risposta.

Il motivo più frequente di sospensione della terapia a causa di eventi avversi nei pazienti trattati con questo anticorpo sono state le alterazioni dei parametri di laboratorio, prevalentemente gli aumenti delle transaminasi epatiche, più frequenti nei gruppi trattati con MTX.

Gli eventi avversi gravi più frequenti, invece, sono state le infezioni gravi, con percentuali generalmente confrontabili per i bracci trattati con clazakizumab più MTX e il braccio adalimumab più MTX, e numericamente superiori rispetto al braccio trattato con MTX in monoterapia.

"C'è un gran bisogno di ulteriori farmaci in grado di modificare il decorso della malattia che permettano a un maggior numero di pazienti di raggiungere una remissione profonda e prolungata, aiutando a preservare la funzionalità dell’articolazione e a limitare ulteriori danni articolari" ha detto Emery, perché "al momento, meno del 30% dei malati di AR riesce a raggiungere una remissione duratura secondo i criteri ACR. Con clazakizumab, invece, si sono ottenuti dati promettenti sulla remissione che dovranno essere ulteriormente approfonditi".

Il farmaco, è un anticorpo monoclonale anti-IL6 di cui BMS ha ottenuto i diritti esclusivi di sviluppo e commercializzazione grazie a un accordo siglato con Biopharmaceuticals Alder nel 2009. Se approvato, oltre a quella del colosso adalimumaqb, clazakizumab dovrà affrontare anche la concorrenza agguerrita di tocilizumab (di Roche), un farmaco da un miliardo di dollari di vendite all’anno, diretto contro la stessa citochina.

Tuttavia, in uno studio pre-clinico basato su saggi in vitro, anch’esso presentato durante i lavori del congresso dei reumatologi americani, clazakizumab ha dimostrato di essere in grado di legarsi all’IL-6 con un’affinità elevata e di bloccare le varie funzioni indotte da questa citochina pro-infiammatoria in modo più potente di tocilizumab.

M. Weinblatt, et al. A Phase IIb Study Of The Efficacy and Safety Of Subcutaneous Clazakizumab (anti-IL-6 monoclonal antibody) With Or Without Methotrexate In Adults With Moderate-To-Severe Active Rheumatoid Arthritis and An Inadequate Response To Methotrexate. ACR 2013; abstract 1735.
leggi

Alessandra Terzaghi