Come intercettare al meglio il miglioramento del lupus ottenuto con ustekinumab con gli indici di attività di malattia in uso? #ACR2019

Un'analisi post-hoc di uno studio di fase 2 sull'impiego di ustekinumab, (inibitore di IL-12/IL-23) in pazienti affetti da lupus, presentata nel corso del congresso annuale ACR, ha verificato la sovrapponibilità di due misure di attività di malattia per misurare la risposta al trattamento [indice SLEDAI-2k e indice CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area & Severity Index)]. I risultati di questa analisi hanno indicato la sovrapponibilità delle due misure sopra menzionate in termini di miglioramento completo dei rash e dell'ulcerazione mucosale, a seguito del trattamento farmacologico in questione. Al contempo, lo studio ha mostrato che una proporzione significativamente più ampia di pazienti con LES era in grado di raggiungere un miglioramento significativo dei rash cutanei in base all'indice CLASI, rispetto all'indice SLEDAI-2K utilizzato nei trial, anche se entrambi gli indici sono stati in grado di intercettare proporzioni più ampie di pazienti responder alla terapia con ustekinumab rispetto al placebo.

Un’analisi post-hoc di uno studio di fase 2 sull’impiego di ustekinumab, (inibitore di IL-12/IL-23) in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES), presentata nel corso del congresso annuale dell’American College of Rheumatology, ha verificato la sovrapponibilità di due misure di attività di malattia per misurare la risposta al trattamento [indice SLEDAI-2k e indice CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area & Severity Index)].

I risultati di questa analisi hanno indicato la sovrapponibilità delle due misure sopra menzionate in termini di miglioramento completo dei rash e dell’ulcerazione mucosale, a seguito del trattamento farmacologico in questione.

Al contempo, lo studio ha mostrato che una proporzione significativamente più ampia di pazienti con LES era in grado di raggiungere un miglioramento significativo dei rash cutanei in base all’indice CLASI, rispetto all’indice SLEDAI-2K utilizzato nei trial, anche se entrambi gli indici sono stati in grado di intercettare proporzioni più ampie di pazienti responder alla terapia con ustekinumab rispetto al placebo.

Razionale e disegno dello studio
IL-12 e IL-23 sono 2 citochine il cui coinvolgimento nella patogenesi del LES è stato documentato in alcuni studi recenti.

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale diretto contro la subunità p40 delle due citochine sopra menzionate. Alcuni trial clinici di fase 3 hanno dimostrato l’efficacia di questo farmaco nella psoriasi a placche, nell’artrite psoriasica, nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa.

In un trial di fase 2 è stato osservato come l’aggiunta di ustekinumab alla terapia standard fosse in grado di determinare un miglioramento statisticamente significativo della risposta SLEDAI-2K  (miglioramento ≥4-punti rispetto al basale) sull’attività di malattia di entità maggiore rispetto ai pazienti randomizzati alla sola terapia standard.

Non solo: un’analisi post-hoc ha anche mostrato che una percentuale maggiori di pazienti sottoposti a trattamento con ustekinumab era in grado di sperimentare un miglioramento  ≥50% di un altro punteggio di attività di malattia, noto con l’acronimo CLASI (total Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area & Severity Index).

L’armonizzazione delle misure di attività di malattia e di miglioramento della stessa nei trial condotti in pazienti con LES è importante in ragione della differente definizione delle stesse manifestazioni cliniche nei vari indici di valutazione utilizzati.

Di qui il nuovo studio, che ha esaminato la relazione esistente delle risposte di attività CLASI con le risposte di malattia mucocutanea SLEDAI-2K.

Lo studio di fase 2 utilizzato per l’analisi post-hoc aveva reclutato pazienti adulti con LES attivo (S2K ≥6, ≥1 BILAG A e/o ≥2 BILAG B) nonostante la terapia standard. Questi 102 pazienti erano stati randomizzati, secondo uno schema 3:2 a trattamento con ustekinumab endovena ~6 mg/kg o a placebo nel corso della settimana iniziale (zero), seguito da iniezioni sottocute di ustekimumab 90 mg o placebo a cadenza bimestrale, a partire dall’ottava settimana, in aggiunta alla terapia standard.

L’indice SLEDAI-2K, utilizzato in questa analisi, misurava il miglioramento completo rispetto al basale. E’ stato utilizzato anche l’indice S2K RI-50 (S2K Responder Index-50) per valutare il miglioramento parziale e per misurare il miglioramento parziale (≥50%) dei rash  secondo l’indice SLEDAI-2K.

I rash secondo l’indice CLASI erano definiti come somma di eritema e di un punteggio di squame cutanee/ipertrofia.

In questa analisi post-hoc, il miglioramento dell’attività totale dell’indice CLASI a 24 settimane era calcolato utilizzando soglie incrementali di attività di malattia al basale e diversi cut point di miglioramento per definire la risposta alla terapia.

Risultati principali
L’analisi ha documentato l’esistenza di una concordanza tra l’indice CLASI e l’indice SLEDAI-2K (coefficiente di correlazione ≥0,997) nell’intercettare il miglioramento completo dei rash rispetto al basale.

E’ stata rilevata, invece, una concordanza minore tra l’indice CLASI e la risposta S2K RI-50 quando valutava un miglioramento parziale dei rash. Nello specifico, è stato osservato grazie all’indice CLASI, ma non con l’indice S2K RI50, una differenza tra il trattamento con ustekinumab rispetto al trattamento standard relativamente alla proporzione di pazienti che hanno sperimentato un miglioramento parziale dei rash.

Il miglioramento completo dell’ulcerazione mucosale, rispetto al basale, è stato pressochè sovrapponibile con l’indice CLASI e l’indice SLEDAI-2K. (coefficiente di correlazione=1). Inoltre, entrambi gli indici sono stati in grado di intercettare propozioni più ampie di pazienti responder al trattamento con ustekinumab rispetto al gruppo placebo.

Da ultimo, le differenze di trattamento tra i due gruppi in studio relative al raggiungimento di miglioramenti ≥20%, ≥35%, e ≥50% rispetto al basale del punteggio totale CLASI sono risultate degne di nota in concomitanza con diversi valori soglia di attività di malattia al basale.

Riassumendo
Il punteggio CLASI è stato in grado di intercettare un miglioramento parziale della malattia mucocutanea attiva, a differenza di S2K RI-50. Inoltre, è stato documentato un beneficio aggiuntivo del trattamento con ustekinumab vs. placebo in relazione ad un range di soglie di attività CLASI al basale e a vari cut point utilizzati per definire il miglioramento di malattia.

I risultati, ottenuti su un campione di pazienti e una durata del trattamento limitati, verranno sottoposti a conferma in uno studio di fase 3 (LOTUS) tuttora in corso, che valuterà l’efficacia di ustekinumab in pazienti non responder alla terapia standard.

Bibliografia
Werth V et al. Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area & Severity Index (CLASI) Demonstrates Thresholds for Detection of Treatment Response in a Phase-2, Placebo-Controlled Trial of Ustekinumab in SLE [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019; 71 (suppl 10).
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