Denosumab nell'artrite reumatoide? Primi dati da studio fase 3

La combinazione di denosumab con un DMARDcs (es: metotressato) sembra essere un trattamento promettente, in termini di rallentamento del danno radiografico associato ad artrite reumatoide (AR): lo dimostrato i risultati di DESIDERABLE, un trial di fase 3 recentemente pubblicato su ARD.

La combinazione di denosumab con un DMARDcs (es: metotressato) sembra essere un trattamento promettente, in termini di rallentamento del danno radiografico associato ad artrite reumatoide (AR): lo dimostrato i risultati di DESIDERABLE, un trial di fase 3 recentemente pubblicato su ARD.

Razionale e disegno dello studio
Denosumab, come è noto, è un anticorpo monoclonale che inibisce RANKL ed è utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi (OP). Il legame a RANKL sopprime i processi di riassorbimento osso e potrebbe rivelarsi utile nel rallentare la progressione delle erosioni ossee.

“Il concetto di utilizzare i farmaci per l’OP nell’AR al fine di ridurre le erosioni non è nuovo – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – anche se i risultati ottenuti con i BSF non sono stati entusiasmanti”.

In questo contesto, pertanto, è stata vagliata l’ipotesi di un vantaggio derivante dall’impiego di denosumab in questo contesto, dato che è noto che l’infiammazione legata all’AR guida sia RANKL che l’attività degli osteoclasti a promuovere danno locale e perdita sistemica di tessuto osseo.

Sulla scorta dei risultati di un trial di fase 2 che avevano documentato la capacità di denosumab di inibire in modo statisticamente significativo le erosioni ossee in pazienti con AR trattati anche con MTX, i ricercatori hanno messo a punto questo nuovo studio di fase 3, condotto su 654 pazienti con AR, reclutati tra il 2013 e il 2015, per confermare i risultati ottenuti nello studio di fase 2.

I pazienti avevano un’età media di 57 anni, con un’anzianità di malattia prossima ai 2 anni, in prevalenza di sesso femminile (75% del campione). Inoltre, il punteggio medio di danno radiografico (punteggio totale Sharp al basale) era pari a 14,75.

Tutti i pazienti reclutati nello studio erano già in trattamento con MTX o un altro DMARDcs, mentre il protocollo del trial vietava l’inclusione di pazienti con trattamento pregresso con un DMARDb.

Risultati principali
Dopo un anno di trattamento, i pazienti randomizzati a trattamento con placebo mostravano una variazione del punteggio totale Sharp, rispetto al basale, pari a 1,49 (IC95%=0,99-1,99), mentre quelli trattati con denosumab 60 mg sottocute a cadenza semestrale, hanno presentato una variazione di questo punteggio pari a 0,99 (IC95%=0,49-1,49, p=0,0235) [0,72 in quelli trattati con denosumab a cadenza trimestrale (IC95%=0,41-1,03, p=0,0055)].

Non solo: la proporzione di pazienti con assenza di variazione del danno radiografico a 12 mesi è stata pari al 64,2% nel gruppo placebo, 75,6% nel gruppo trattato con denusumab a cadenza semestrale (p=0,0097) e 78,1% nel gruppo trattato con l’anticorpo monoclonale a cadenza trimestrale (p=0,0014).

Le variazioni dei punteggi di erosione dal basale ad un anno sono risultate di entità inferiore nei 2 gruppi sottoposti a trattamento con denosumab, mentre non sono state rilevate differenze in termini di punteggi relativi alla riduzione della rima articolare.

I ricercatori hanno anche valutato la proporzione di pazienti con rapida progressione radiografica di malattia, definita da un valore di progressione annuale stimato in 5 o più punti totali di Sharp: nello specifico, il dato percentuale di pazienti è stato parsi al 10,6% nel gruppo placebo, al 6,9% nel gruppo trattato con denosumab a cadenza semestrale (p=0,1785) e al 5% nel gruppo trattato con denosumab a cadenza trimestrale (p=0,0310).

Le variazioni percentuali di BMD a livello della colonna lombare sono state pari, rispettivamente, a -1,03%, 3,99% e 4,88% (p<0,0001 per entrambi i gruppi denosumab). Gli incrementi di BMD osservati nei gruppi trattati con l’anticorpo monoclonale si sono manifestati indipendentemente dall’assunzione o meno di glucocorticoidi.

I pazienti in trattamento con denosumab si sono caratterizzati anche per una riduzione significativa del marker di metabolismo osseo CTX-1 mentre non sono state documentate differenze relative al marker di turnover della cartilagine (COMP).

Da ultimo, non sono state documentate differenze tra gruppi in termini di raggiungimento delle risposte ACR20, ACR50 e ACR70, come pure in relazione al punteggio DAS28 (mancanza di effetti sull’attività infiammatori peraltro attesa, hanno sottolineato gli autori dello studio”.

Quanto agli eventi avversi, questi sono risultati sovrapponibili tra i vari gruppi in studio, con tassi di ipocalcemia e fratture paragonabili. Eventi avversi seri sono stati riportati nel 5,8% dei pazienti del gruppo placebo e nell’8,6% di entrambi i gruppi denosumab, per quanto la stomatite si sia presentata più spesso nei pazienti sottoposti a trattamento con l’anticorpo monoclonale.

Riassumendo
Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci (follow-up di breve durata), lo studio suffraga l’impiego di denosumab come nuova opzione di trattamento per i pazienti con AR che non rispondono in modo soddisfacente ai DMARDcs, non sono in grado di aggiustare o iniziare il trattamento con un altro DMARDcs per ragioni di safety o costi, o che necessitano di trattare anche l’OP concomitante”.

NC

Bibliografia
Takeuchi T, et al "Effects of the anti-RANKL antibody denosumab on joint structural damage in patients with rheumatoid arthritis treated with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DESIRABLE study): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial" Ann Rheum Dis 2019; doi:10.1136/annrheumdis-2018-214827.
Leggi