Denosumab riduce il turnover osseo e il rischio di fratture. Lo confermano le biopsie dello studio FREEDOM

Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi l'anticorpo monoclonale umano denosumab inibisce la formazione e l'attività degli osteoclasti nell'osso corticale, riducendo l'erosione ossea sia superficiale che profonda. Nel complesso, il farmaco può contribuire ad aumentare la resistenza ossea e il guadagno di densità minerale rispetto ad altri agenti antiriassorbimento. Sono i risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Journal of Bone and Mineral Research nel quale sono state analizzate biopsie ossee transiliache provenienti dallo studio FREEDOM.

Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi l’anticorpo monoclonale umano denosumab inibisce la formazione e l'attività degli osteoclasti nell'osso corticale, riducendo l’erosione ossea sia superficiale che profonda. Nel complesso, il farmaco può contribuire ad aumentare la resistenza ossea e il guadagno di densità minerale rispetto ad altri agenti antiriassorbimento. Sono i risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Journal of Bone and Mineral Research nel quale sono state analizzate biopsie ossee transiliache provenienti dallo studio FREEDOM.

Nel trial registrativo FREEDOM, che aveva una durata prevista di 3 anni, era stato osservato come pazienti in post-menopausa affette da osteoporosi mostrassero una riduzione dei marker di turnover osseo, un incremento di densità minerale ossea e un numero inferiore di fratture vertebrali, di femore e non vertebrali con l’assunzione di denosumab 60 mg sottocute a cadenza semestrale, rispetto a placebo.

Nella fase di estensione in aperto, che ha valutato l’effetto del farmaco a lungo termine (10 anni), le pazienti trattate hanno mostrato un miglioramento della densità minerale ossea nell’intero periodo di studio pari al 21,7% in corrispondenza della zona lombare della colonna vertebrale, del 9,2% a livello dell’anca, del 9% a livello del collo femorale e del 2,7% a livello del terzo distale del radio rispetto al basale nello studio iniziale. L’utilizzo a lungo termine non è stato associato a un incremento del rischio di eventi avversi.

Uno studio su campioni bioptici
L'analisi istomorfometrica ossea effettuata in precedenza nello studio FREEDOM aveva mostrato un calo del riassorbimento osseo e del turnover dell'osso spugnoso dopo 2 e 3 anni. Scopo di questa nuova ricerca era valutare gli effetti di denosumab rispetto al placebo nel compartimento corticale da biopsie ossee transiliache ottenute durante FREEDOM.

I ricercatori hanno analizzato un totale di 112 campioni tramite istomorfometria corticale, 67 dei quali ottenuti al mese 24 (37 placebo, 30 denosumab) e 45 ottenuti al mese 36 (25 placebo, 20 denosumab).

L’istomorfometria, o istologia quantitativa, è l’analisi su sezioni istologiche dei parametri che riflettono il riassorbimento, la neoformazione e la struttura del tessuto osseo. È in grado di fornire informazioni non ottenibili con altre tecniche diagnostiche. In particolare, è la sola metodica che permette uno studio dell’osso a tre livelli: cellulare, tissutale e della singola unità di rimodellamento. Inoltre, è l’unico approccio che consente di individuare un difetto di mineralizzazione attraverso una valutazione dinamica dell’attività osteoblastica. Con la recente introduzione di nuovi metodi di misura, consente anche la valutazione della microarchitettura e dell’organizzazione delle trabecole.

Maggiore densità minerale ossea e ridotto turnover
I risultati hanno mostrato che la superficie endocorticale degli osteoclasti, la superficie erosa e la profondità media e massima dell'erosione erano significativamente ridotti nei campioni trattati con denosumab rispetto a placebo dopo 24 e 36 mesi (p<0,0001 e p=0,04).

Lo spessore della parete endocorticale e le misure intracorticali (porosità e spessore corticale) non differivano tra i gruppi. La tecnica del double-labeling con tetraciclina ha inoltre mostrato bassi parametri dinamici in 13 (43%) e 10 (50%) campioni trattati con denosumab rispettivamente a 24 e 36 mesi, mostrando una sostanziale diminuzione del turnover osseo.

Il double-labeling con tetraciclina è un metodo usato per calcolare i dati cinetici sul turnover osseo. La tetraciclina si lega all'osso appena formato sull'interfaccia osso/osteoide (osso non mineralizzato) dove si manifesta come una fluorescenza lineare. Se viene somministrata una seconda dose 11-14 giorni dopo la prima, la quantità di osso formata durante questo intervallo può essere calcolata misurando la distanza tra i due label fluorescenti.

Meglio dei bifosfonati
Rispetto a denosumab, i bifosfonati come l'alendronato inibiscono il riassorbimento osseo ma non sembrano ridurre in misura significativa la profondità dell'erosione dell’osso spugnoso, commentano gli autori. Questo fatto ha probabilmente contribuito al maggiore aumento della densità minerale ossea ottenuto con denosumab rispetto ad alendronato.

«L’alendronato esplica la sua azione solo dopo che gli osteoclasti hanno riassorbito il tessuto osseo contenente il farmaco, mentre denosumab agisce a monte inibendo rapidamente la differenziazione degli osteoclasti», scrivono. «Coerentemente con quanto osservato nell'osso spugnoso, denosumab ha indotto una marcata riduzione del riassorbimento e della formazione nell'osso corticale, riflettendo un diminuito rimodellamento osseo sulle superfici endocorticali e nell'osso intracorticale».

Gli autori concludono che il loro studio conferma che denosumab riduce decisamente il ricambio osseo corticale senza modificare il volume di osso formato a livello della singola unità strutturale ossea, fatto che può contribuire all’incremento della densità minerale e alla conseguente riduzione del rischio di fratture osservato nello studio FREEDOM.

Bibliografia
Chavassieux P et al. Reduction of cortical bone turnover and erosion depth after 2 and 3 years of denosumab: iliac bone histomorphometry in the FREEDOM trial. J Bone Miner Res.
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