Il metotrexate (MTX) è il farmaco più utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide all’esordio. Efficace e sicuro quanto basta, è sicuramente il DMARD con il miglior rapporto ‘qualità’/prezzo.

La sua tossicità è nota per essere dose-dipendente, ma la buona notizia è che anche basse dosi di MTX, associate a DMARD biologici quali gli anti-TNFα, possono rappresentare un trattamento efficace e sicuro in quelle artriti in fase iniziale che non rispondono al MTX in monoterapia.

Prima di adesso, nessuno studio clinico randomizzato e controllato aveva mai esplorato efficacia e sicurezza di dosi incrementali di MTX combinato a inibitori del TNFα. Tale associazione è stata pensata allo scopo di aumentare l’efficacia del MTX a basse dosi, con minor rischio di eventi avversi.

Attraverso un disegno complesso – 4 bracci paralleli in doppio cieco per MTX 2,5/5/10/20 mg alla settimana, associati in aperto a adalimumab (HumiraÒ, Abbvie) 40 mg a settimane alterne - lo studio CONCERTO, pubblicato di recente su Annals of the Rheumatic Diseases, ci offre finalmente delle indicazioni precise al riguardo1.

Gli sperimentatori di 64 centri, situati in Europa e USA, hanno incluso nello studio un totale di 395 pazienti con artrite reumatoide in fase precoce, naïve sia ai biologici che al MTX, per 26 settimane.

L’efficacia dei 4 diversi trattamenti di associazione è stata valutata sia dal punto di vista clinico, che da quelli radiografico e funzionale. L’endpoint primario era l’indice composito disease activity score calcolato su 28 articolazioni (DAS28).

Con l’aumentare della dose di MTX si osservava una tendenza statisticamente significativa verso l’aumento della percentuale di pazienti che raggiungeva un DAS28 (calcolato su PCR) < 3,2 a 26 settimane di trattamento: 42,9% per MTX 2,5 mg; 44,0% per MTX 5 mg; 56,6% per MTX 10 mg; 60,2% per MTX 20 mg.

Una simile tendenza si osservava anche considerando il raggiungimento di un DAS28 < 2,6 e le risposte ACR50/70/90 (risposta al trattamento stabilita secondo i criteri dell’American College of Rheumatology2).

Il miglioramento della funzione fisica, valutata attraverso l’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), era invece di modesta entità, ed era stato osservato solo per i pazienti trattati con la massima dose di MTX (p<0,05).

Una tendenza statisticamente significativa era stata osservata anche nella proporzione di pazienti che  raggiungevano una bassa attività di malattia o la remissione, valutate attraverso l’utilizzo degli indici validati Clinical Disease Activity Index (CDAI) e Simplified Disease Activity Index (SDAI) a 12 settimane e mantenute fino alla settimana 26.

Tuttavia, le differenze fra le percentuali di pazienti che raggiungevano una bassa attività di malattia o la remissione con MTX 10 mg e erano minime rispetto alle percentuali di pazienti che le raggiungevano con la dose superiore di 20 mg.

Il grado di progressione radiologica, misurato attraverso lo score di Sharp totale modificato (mTSS), era basso per tutti i gruppi di pazienti trattati, indipendentemente dalla dose di MTX.

Un dato molto interessante era rappresentato dalla determinazione della concentrazione degli anticorpi anti-adalimumab (la farmacocinetica di adalimumab è stata valutata durante tutto lo studio). Infatti, la percentuale di pazienti con almeno un campione positivo per questi anticorpi, misurati nei trenta giorni successivi alla somministrazione, si riduceva all’aumentare della dose di MTX: 21% per MTX 2,5 mg; 13% per MTX 5 mg, 6% per MTX 10 mg e 20 mg. Questo equivale ad affermare che a dosi crescenti di MTX si può osservare un aumento delle concentrazioni sieriche di adalimumab, che correla con un aumento dell’efficacia terapeutica (dato noto in letteratura).

Inoltre, a conferma dei dati di farmacovigilanza già noti, l’aumentare della dose di MTX portava ad un aumento degli eventi avversi di natura infettiva (nasofaringite in particolare) e perdita dei capelli. Anche l’aumento medio delle transaminasi, rispetto al baseline, si era verificato in maniera simile in tutti i gruppi di trattamento.

“Un intervento precoce” attraverso l’utilizzo di DMARD “è stato dimostrato efficace nel controllare l’attività di malattia in maniera più efficace rispetto al trattamento ritardato anche di un breve periodo di tempo, prevenendo le conseguenze di infiammazione di lungo-termine, progressione radiologica e conseguente perdita di funzionalità”, spiegano gli autori.

Secondo le raccomandazioni EULAR e ACR, MTX è il farmaco più appropriato per il trattamento in prima linea dell’AR attiva, grazie alla sua comprovata efficacia e sicurezza. Tuttavia l’uso intensivo di MTX in monoterapia porta al raggiungimento della risposta clinica soltanto in circa 1/3 dei pazienti; i restanti 2/3 richiedono l’aggiunta di un secondo DMARD chimico o biologico.

“Lo studio CONCERTO ha dimostrato un trend statisticamente significativo di aumento dell’efficacia attraverso la somministrazione di dosi crescenti di MTX, da 2,5 a 20 mg/settimana. Con sorpresa abbiamo osservato simili risposte cliniche, radiografiche e funzionali con 10 e 20 mg di MTX/settimana in combinazione con 40mg di adalimumab a settimane alterne”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi

Riferimenti

1 Burmester GR, Kivitz AJ, Kupper H, Arulmani U, Florentinus S, Goss SL, Rathmann SS, Fleischmann RM. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomized CONCERTO trial. Ann Rheum Dis. 2014 Feb 18.

2 ACR Preliminary Definition of Improvement in Rheumatoid Arthritis. Felson, David T. Arthritis & Rheumatism. June 1995. American College of Rheumatology. 17 Nov 2006.