In uno studio pubblicato su Rheumatology e condotto in pazienti con granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) senza fattori di cattiva prognosi secondo il Five Factor Score 1996, l’aggiunta di ciclofosfamide (CYC) ai glucocorticoidi (GC) non riduce il rischio di recidiva rispetto alla sola terapia steroidea, nemmeno nei casi con manifestazioni severe non incluse nel punteggio prognostico, mettendo in discussione la necessità di usare sistematicamente ciclofosfamide in questo sottogruppo di pazienti.
NdR: i “fattori di cattiva prognosi” sono le caratteristiche cliniche alla diagnosi comprese nel Five Factor Score (come insufficienza renale, proteinuria importante, coinvolgimento cardiaco, gastrointestinale o del sistema nervoso centrale) che identificano i pazienti con EGPA a più alto rischio di mortalità e recidive gravi.

Razionale e obiettivi studio
L’EGPA è una vasculite dei piccoli vasi caratterizzata da asma, eosinofilia periferica e coinvolgimento multiorgano. Le raccomandazioni europee indicano oggi di trattare con soli glucocorticoidi i pazienti senza manifestazioni gravi e di associare ciclofosfamide nei casi con manifestazioni gravi, a rischio d’organo o della vita, indipendentemente dalla presenza di fattori di cattiva prognosi.

Questa indicazione deriva però da dati solidi solo nei pazienti ad alto rischio (FFS > 0), mentre mancavano confronti diretti tra glucocorticoidi da soli e in combinazione con ciclofosfamide nei pazienti a FFS = 0. Inoltre, nella pratica clinica non è raro che CYC venga usata anche in EGPA molto attiva ma senza compromissioni d’organo, oppure, al contrario, non impiegata in presenza di manifestazioni severe ma FFS invariato.

Obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di valutare, in una ampia coorte europea, se l’aggiunta di CYC ai GC migliorasse il controllo di malattia nei pazienti con EGPA e FFS = 0, includendo un’analisi specifica negli individui con manifestazioni severe non considerate dal punteggio prognostico, come la mononeurite multipla (Ndr: una neuropatia periferica in cui più nervi periferici distinti si danneggiano in modo asimmetrico e spesso improvviso, causando deficit motori e/o sensitivi focali - per esempio caduta del piede, deficit di estensione delle dita - in distretti nervosi diversi)

Disegno dello studio
I ricercatori hanno condotto uno studio cosiddetto di target trial emulation, ovvero un’analisi osservazionale progettata e condotta come se si stesse “simulando” un trial clinico randomizzato ideale, definendone a priori criteri di inclusione, esposizioni, endpoint e follow-up per ridurre al minimo i bias tipici degli studi retrospettivi.

A tal scopo, hanno utilizzato un registro multicentrico retrospettivo che raccoglie i dati di pazienti con EGPA consecutivamente seguiti in 15 centri terziari dislocati in Francia, Italia, Germania e Regno Unito.
Per la simulazione del trial in questione, sono stati inclusi solo individui con diagnosi recente di EGPA, FFS 1996 pari a 0 al basale e trattamento di induzione definito con GC da soli o GC più CYC. L’unico criterio di esclusione era l’assenza di follow-up.

L’endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da recidiva a 12 mesi; le recidive erano definite come riattivazione vasculitica con punteggio BVAS > 0 che richiedesse intensificazione terapeutica, escludendo i soli peggioramenti di asma o interessamento ORL.

Tra gli endpoint secondari figuravano la sopravvivenza libera da recidiva maggiore a 12 mesi, la sopravvivenza globale a 12 mesi e la presenza di asma o sintomi ORL glucocorticoide-dipendenti a 24 mesi.
Per ridurre il bias di selezione, è stato applicato un metodo di pesatura per probabilità inversa di trattamento basato sul propensity score, includendo variabili cliniche e di laboratorio associate al rischio di recidiva e alla scelta del regime di induzione. In un’analisi predefinita, sono stati poi valutati separatamente i pazienti con manifestazioni severe non incluse nel FFS, in particolare la mononeurite multipla.

Risultati principali
Caratteristiche della popolazione e trattamenti
Sono stati analizzati 250 pazienti con EGPA e FFS = 0: 177 (71%) trattati con soli GC e 73 (29%) con GC più CYC. L’età media alla diagnosi era di 52 anni, mentre 45% era di sesso maschile. Le manifestazioni più frequenti erano rappresentate da asma e coinvolgimento polmonare (quasi tutti i pazienti), interessamento ORL nell’86% e neuropatia periferica nel 57%. Circa il 40% presentava mononeurite multipla; complessivamente, 102 pazienti (circa il 40%) avevano manifestazioni considerate severe ma non tali da incrementare il FFS.

Outcome primario e recidive
A 12 mesi, 20 pazienti (8%) avevano presentato una recidiva: 11 nel gruppo GC e 9 nel gruppo GC più CYC. Nell’analisi ponderata, il rischio di recidiva complessiva non risultava ridotto con la combinazione rispetto ai soli steroidi ( hazard ratio: 1,66; IC95%: 0,53–5,2). Analogamente, le recidive maggiori a 12 mesi (14 casi in totale) non erano meno frequenti nel gruppo con CYC, anzi mostravano un hazard ratio superiore a 2, ma con ampie incertezze e senza significatività statistica.
La sopravvivenza globale ad un anno era elevata in entrambi i gruppi; i tre decessi registrati si sono verificati tutti nel gruppo trattato solo con GC, ma non sono stati attribuiti a riattivazione vasculitica.

Sintomi respiratori steroido-dipendenti e pazienti con manifestazioni severe
A 24 mesi, circa il 60% dei pazienti presentava asma e/o sintomi ORL glucocorticoide-dipendenti, senza differenze significative tra i due bracci: dopo pesatura, l’odds ratio associato all’aggiunta di ciclofosfamide era pari a 1,6, con un intervallo di confidenza al 95% che includeva il valore nullo. Questo suggerisce che la combinazione non riduce la quota di pazienti che rimane sintomatica sul versante respiratorio e ORL e che necessita di dosi protratte di steroidi.

Nel sottogruppo di 102 pazienti con manifestazioni severe non comprese nel FFS, in gran parte mononeurite multipla, i risultati sono stati sovrapponibili. L’aggiunta di CYC non ha ridotto il rischio di recidiva complessiva o maggiore a 12 mesi, né la frequenza di asma o interessamento ORL glucocorticoide-dipendenti a 24 mesi; gli hazard e gli odds ratio ponderati sono stati tutti prossimi a 1, con ampie barre di confidenza e assenza di significatività.

Sicurezza
In base ai dati disponibili, è stato registrato un maggior numero di infezioni severe nei pazienti trattati con CYC rispetto a quelli trattati solo con steroidi (6% contro 1%), mentre i pochi casi di neoplasia e decesso si concentravano nel gruppo GC. L’ampia quota di dati mancanti ha limitato, tuttavia. la possibilità di trarre conclusioni definitive sugli eventi avversi.

Implicazioni cliniche
Questo studio di “target trial emulation” fornisce, per la prima volta, un confronto formalizzato tra glucocorticoidi da soli e in combinazione con ciclofosfamide in EGPA senza fattori di cattiva prognosi.
I risultati indicano che, in questa coorte di pazienti con EGPA senza fattori di cattiva prognosi, l’aggiunta di CYC ai GC non riduce il rischio di recidiva vasculitica né la frequenza di asma e sintomi ORL glucocorticoide-dipendenti, né nell’insieme della popolazione né nel sottogruppo con manifestazioni severe.

In base a questi risultati, gli autori concludono che lo studio supporta le linee guida attuali nei pazienti senza manifestazioni severe e mette in discussione la necessità di aggiungere sistematicamente CYC nei pazienti con manifestazioni severe ma senza fattori di cattiva prognosi.

In attesa di studi prospettici specificamente disegnati su questi sottogruppi, la decisione terapeutica resta fortemente individualizzata e da condividere in centri con consolidata esperienza nella gestione delle vasculiti ANCA-associate.

Nicola Casella

Bibliografia 
Sorin B et al. Glucocorticoids vs glucocorticoids plus cyclophosphamide in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis without poor-prognosis factors: a target trial emulation study. Rheumatology (Oxford). 2025 Oct 1;64(10):5238-5244. doi: 10.1093/rheumatology/keaf256. PMID: 40411755.
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