Durante il congresso EULAR2020 sono state presentate le raccomandazioni per la diagnosi e la gestione di eventi avversi reumatici immuno-correlati dovuti all'immunoterapia del cancro con inibitori del checkpoint.

Gli eventi avversi reumatici e muscoloscheletrici immuno correlati (irAE) si osservano in circa il 10% dei pazienti con tumore che ricevono inibitori del checkpoint (CPI).

Data la recente comparsa di questi eventi avversi, un’apposita task force dell’EULAR ha armonizzato il parere degli esperti in merito all’identificazione di queste problematiche e alla loro gestione.

L'iniziativa si prefiggeva principalmente di guidare i medici, principalmente i reumatologi, ma anche in alcuni paesi internisti e immunologi, che devono svolgere un ruolo fondamentale nello sviluppo con gli oncologi di un approccio centrato sul paziente per migliorare la diagnosi e la gestione degli irAE.

L’approccio metodologico è basato sul consenso (LoA=livello di consenso) e sulla ricerca di letteratura (LoE=livello di evidenza), in accordo con le procedure operative standard dell’EULAR

Principi generali

⦁ Eventi avversi immuno-correlati reumatici e muscoloscheletrici possono manifestarsi nei pazienti oncologici sottoposti a immunoterapia (LoE na; LoA 9.6).
⦁ La gestione degli eventi avversi immuno-correlati reumatici e muscoloscheletrici dovrebbe basarsi su un processo decisionale condiviso tra pazienti, oncologi e reumatologi (LoE na; LoA 9.5).
⦁ I reumatologi dovrebbero impegnarsi con gli oncologi per contribuire all'assistenza interdisciplinare dei pazienti che presentano segni e sintomi muscoloscheletrici (LoE na; LoA 9.1).
⦁ Il ruolo dei reumatologi è di aiutare gli oncologi a stabilire la diagnosi e ad alleviare i sintomi reumatici e muscolo-scheletrici a un livello accettabile che consenta ai pazienti di mantenere un'efficace immunoterapia del cancro (LoE na; LoA 9.5).

Raccomandazione 1
I reumatologi devono essere consapevoli dell'ampio spettro di presentazioni cliniche di eventi avversi reumatici e/o immunitari sistemici che spesso non soddisfano i criteri di classificazione tradizionali di RMDs (rheumatic diseases).
Sindromi simil-polimialgia reumatica (PMR) e sindromi infiammatorie da artrite sono due delle principali presentazioni cliniche riscontrate, ma sono state descritte varie altre sindromi reumatiche.
Tra le manifestazioni sistemiche, sono stati segnalati sindrome di sicca (detta anche sindrome di Sjögren), reazioni simili a sarcoidi, sclerosi sistemica, lupus e vasculiti a tutte le dimensione dei vasi.
Gli autori precisano che gli autoanticorpi sono spesso assenti.e possono presentarsi altri irAE specifici per altri organi.
LoE 4; LoA 9.5%

Raccomandazione 2
Gli oncologi dovrebbero essere incoraggiati a consultare prontamente i reumatologi per la valutazione quando si sospettano segni o sintomi muscolo-scheletrici e sistemici reumatici a causa dell'immunoterapia e i reumatologi dovrebbero fornire un accesso agevolato a tali pazienti.

Una pronta valutazione reumatologica dovrebbe supportare una rapida decisione condivisa sul trattamento per alleviare i sintomi del paziente, mantenere una buona qualità della vita e consentire di perseguire un'efficace immunoterapia del cancro.

La task force ha deciso di non utilizzare il sistema di classificazione CTCAE per dare priorità all’invio allo specialista, ma invece di raccomandare una valutazione tempestiva, idealmente prima di iniziare i glucocorticoidi.
LoE 5; LoA 9,4%

Raccomandazione 3
Le metastasi, le sindromi paraneoplastiche e le malattie reumatiche non correlate dovrebbero essere considerate come una potenziale diagnosi differenziale di eventi reumatici immuno-correlati. La valutazione globale dovrebbe essere incentrata sulla documentazione dei test sull'infiammazione degli organi bersaglio e sulla base di anamnesi, caratteristiche cliniche, test di laboratorio, imaging e/o biopsia.

Osteoartropatia ipertrofica e dermatomiosite sono esempi delle due sindromi più comuni riscontrate.

Il termine "malattie reumatiche non correlate" comprende manifestazioni per le quali il legame causale con l'immunoterapia del cancro non è evidente, come tendinite della spalla, epicondilite laterale, mal di schiena non infiammatorio o sindrome del dolore regionale complessa.

Il reumatologo deve documentare l'evidenza di un'infiammazione degli organi in base ai sintomi presentati (muscolo, fascia, vasi, cuore, polmone, pelle, ghiandole endocrine, ghiandole salivari, ecc.).
LoE 4; LoA 9.5%

Raccomandazione 4
In caso di inefficacia del trattamento sintomatico e in base alla gravità della malattia, i glucocorticoidi locali e/o sistemici devono essere considerati per i sintomi simil-patologici del sistema reumatico e del tessuto connettivo correlati al sistema immunitario. Il regime posologico e la via di somministrazione devono essere decisi in base all'entità e all'attività clinica. Quando si ottiene un miglioramento, i glucocorticoidi sistemici devono essere ridotti alla dose minima efficace per controllare i sintomi.

I glucocorticoidi intra-articolari dovrebbero essere considerati nel contesto della mono o dell'oligoartrite, combinati con un'analisi del liquido sinoviale.
I glucocorticoidi sistemici devono essere usati con una dose iniziale mediana di 20 mg/die nell'artrite, 60 mg/die per la vasculite.

L'obiettivo di raggiungere una dose inferiore o uguale a 10 mg/die di prednisone equivalente entro settimane o non appena si ottiene un miglioramento è stato raccomandato come dose target accettabile.
LoE 4; LoA 9,4%

Raccomandazione 5
I csDMARD devono essere presi in considerazione in pazienti con risposta insufficiente alla dose accettabile di glucocorticoidi o che richiedono risparmi di glucocorticoidi.

Finora, nessun csDMARD specifico ha dimostrato la sua superiorità. Il metotressato è stato il farmaco più frequentemente prescritto, seguito da idrossiclorochina e poi sulfasalazina, sia in monoterapia che in associazione.

Una percentuale più elevata di reazioni di ipersensibilità è stata segnalata con sulfasalazina.
Pochi pazienti con sindromi simili a sclerodermia hanno ricevuto micofenolato mofetile.
LoE 4; LoA 9%

Raccomandazione 6
Per i pazienti che manifestano eventi avversi gravi correlati al sistema reumatico e connettivi immuno-correlati alla malattia o con insufficiente risposta a csDMARD, si può prendere in considerazione un bDMARD, con inibitori del TNF o IL-6 come opzioni preferite per l'artrite infiammatoria.

I dati preclinici supportano l'uso di inibitori del TNF, poiché hanno avuto solo un'influenza minore sull'attivazione delle cellule T e sulla capacità di uccidere i linfociti infiltrati dal tumore. Un effetto sinergico tra inibitori del TNF con inibitori del checkpoint è stato dimostrato nei modelli murini e in uno studio clinico di fase Ib in corso su pazienti con melanoma.

Le risposte antitumorali non sono state influenzate negativamente nei pazienti trattati con inibitori del TNF (cioè per colite grave o artrite).

Alcuni pazienti con artrite infiammatoria grave indotta da inibitori del checkpoint sono stati trattati con tocilizumab.
A causa dei dati limitati e delle preoccupazioni sull'inibizione dell'IL-17 sull'efficacia degli inibitori del checkpoint, il blocco dell'IL-17 non è stato raccomandato.
LoE 4; LoA 8,8%

Raccomandazione 7
La decisione di sospendere o continuare l'immunoterapia del cancro dovrebbe basarsi sulla gravità degli eventi avversi immuno-reumatici, sull'entità del regime immunosoppressivo richiesto, sulla risposta del tumore e sulla sua durata, nonché sul futuro piano di trattamento oncologico, in un piano condiviso con il paziente.

Attualmente, le decisioni relative agli inibitori del checkpoint e ai regimi immunosoppressivi variano da istituzione a istituzione in base alla pratica locale, senza studi randomizzati per fornire prove nella scelta tra mantenere l'immunoterapia antitumorale e/o l'introduzione di un regime immunosoppressivo.

Alcuni studi hanno riportato benefici clinici in corso nei pazienti che interrompono l'immunoterapia antitumorale per eventi avversi immuno-correlati.
LoE 5; LoA 9,4%

Raccomandazione 8
La miosite può essere una condizione grave tale da mettere in discussione la sospensione dell'immunoterapia. In presenza di manifestazioni potenzialmente letali (sintomi bulbari (disfagia, disartria, disfonia), dispnea e miocardite), devono essere prese in considerazione alte dosi di glucocorticoidi, IVIg e/o scambio plasmatico; è sempre necessaria la sospensione dell'immunoterapia.

La miosite si verifica molto presto dopo l'inizio degli inibitori del checkpoint, spesso entro il primo mese di trattamento.

La debolezza prossimale e la mialgia sono i sintomi principali, che possono imitare una condizione simile al PMR, e nella maggior parte dei pazienti si osserva un aumento della creatinin chinasi.
La valutazione cardiaca (troponina ed elettrocardiografia) deve essere sistematica per qualsiasi paziente con miosite o sospetta miosite, poiché è frequentemente associato a miocardite.

La miastenia grave associata al 15% dei pazienti con miosite.
Il dosaggio dei glucorticoidi è di solito 1-2 mg/kg/die +/- impulsi endovenosi di metilprednisolone
In situazioni refrattarie, abatacept o un'altra terapia diretta a cellule T possono essere considerate come terapia di salvataggio, dopo scambi di plasma e IVIg.
LoE 4; LoA 8,9%

Raccomandazione 9
Una preesistente malattia reumatica o autoimmune del tessuto connettivo non dovrebbe precludere l'uso dell'immunoterapia antitumorale. Il regime immunosoppressivo al basale deve essere mantenuto alla dose minima possibile (per glucocorticoidi, se possibile inferiore a 10 mg di prednisone al giorno). Tuttavia, molti pazienti possono presentare una flare delle condizioni sottostanti e/o eventi avversi immuno-correlati, che richiedono l'uso di glucocorticoidi e/o DMARD.

È stato osservato un flare della preesistente malattia infiammatoria o autoimmune nella metà dei pazienti con AR, PsA e miosite, 64% dei pazienti con PMR, 31% dei pazienti con SA e SLE, 43% dei pazienti con Sjögren, 25% dei pazienti con sclerosi sistemica e Il 20% dei pazienti con sarcoidosi, ma meno del 10% ha dovuto interrompere l'immunoterapia del cancro.

La maggior parte dei flares e degli irAE sono stati gestiti con glucocorticoidi, con la necessità di csDMARD in alcuni pazienti.
Finora non è necessario alcun trattamento preventivo.

Recenti dati preclinici e clinici hanno evidenziato l'impatto deleterio dei glucocorticoidi al basale sull'efficacia degli inibitori del checkpoint, se usati ad un dosaggio superiore a 10 mg/die.
Attualmente vengono valutate l'inibizione profilattica del TNF e un possibile effetto sinergico di inibitori del TNF e di inibitori del checkpoint.
LoE 4; LoA 9%

Raccomandazione 10
Prima dell'inizio dell'immunoterapia antitumorale, non vi è alcuna indicazione per valutare ogni paziente per la presenza di autoanticorpi. In caso di sintomi reumatici, muscolo-scheletrici o sistemici inspiegabili, deve essere eseguita una valutazione reumatologica completa.

Poiché gli autoanticorpi non si trovano nella maggior parte dei pazienti che manifestano malattie reumatiche e del tessuto connettivo indotte dagli inibitori del checkpoint, non vi sono indicazioni per sottoporre a test tutti i pazienti al basale.

Il rilevamento di autoanticorpi in un paziente asintomatico non precluderebbe l'inizio dell'immunoterapia antitumorale.
Esiste una situazione particolare dei pazienti con timoma che devono essere valutati per il recettore anti-acetilcolina (AChR) e anticorpi anti muscolo striato prima di iniziare gli inibitori del checkpoint, per identificare un alto rischio di miosite.
LoE 5; LoA 9%

Riassumendo
I reumatologi devono essere consapevoli dell'ampio spettro di presentazioni cliniche di eventi avversi reumatici e/o immunitari sistemici che spesso non soddisfano i criteri di classificazione tradizionali delle RMDs.

Gli oncologi dovrebbero essere incoraggiati a consultare prontamente i reumatologi per la valutazione quando si sospettano segni o sintomi muscolo-scheletrici e sistemici reumatici a causa dell'immunoterapia e i reumatologi dovrebbero fornire un accesso agevolato a tali pazienti.

Le metastasi, le sindromi paraneoplastiche e le malattie reumatiche non correlate dovrebbero essere considerate come una potenziale diagnosi differenziale di eventi reumatici immuno-correlati. La valutazione globale dovrebbe essere incentrata sulla documentazione delle prove dell'infiammazione degli organi bersaglio e sulla base di anamnesi, caratteristiche cliniche, test di laboratorio, imaging e/o biopsia.

In caso di inefficacia del trattamento sintomatico e in base alla gravità della malattia, devono essere considerati i glucocorticoidi locali e/o sistemici per i sintomi simil-patologici del sistema reumatico e del tessuto connettivo correlati al sistema immunitario. Il regime posologico e la via di somministrazione devono essere decisi in base all'entità e all'attività clinica. Quando si ottiene un miglioramento, i glucocorticoidi sistemici devono essere ridotti alla dose minima efficace per controllare i sintomi.

I csDMARD devono essere presi in considerazione in pazienti con risposta insufficiente alla dose accettabile di glucocorticoidi o che richiedono risparmi di glucocorticoidi.
Per i pazienti che manifestano eventi avversi gravi correlati al sistema reumatico e connettivo immuno-correlati alla malattia o con insufficiente risposta a csDMARD, si può prendere in considerazione bDMARD, con inibitori del TNF o IL-6 che sono le opzioni preferite per l'artrite infiammatoria.

La decisione di sospendere o continuare l'immunoterapia antitumorale dovrebbe essere basata sulla gravità degli eventi avversi immuno-reumatici, sull'entità del regime immunosoppressivo richiesto, sulla risposta del tumore e sulla sua durata, nonché sul futuro piano di trattamento oncologico, in un piano condiviso di decisione con il paziente.

La miosite può essere una condizione grave tale da discutere la sospensione dell'immunoterapia. In presenza di manifestazioni potenzialmente letali (sintomi bulbari (disfagia, disartria, disfonia), dispnea e miocardite), devono essere prese in considerazione alte dosi di glucocorticoidi, IVIg e/o scambio plasmatico ed è sempre necessaria la sospensione dell'immunoterapia.

Una preesistente malattia reumatica o del tessuto connettivo autoimmune non dovrebbe precludere l'uso dell'immunoterapia antitumorale. Il regime immunosoppressivo al basale deve essere mantenuto alla dose minima possibile (per glucocorticoidi, se possibile inferiore a 10 mg di prednisone al giorno). Tuttavia, molti pazienti possono presentare una flare delle condizioni sottostanti e/o eventi avversi immuno-correlati, che richiedono l'uso di glucocorticoidi e/o DMARD.

Prima dell'inizio dell'immunoterapia antitumorale, non vi è alcuna indicazione per valutare ogni paziente per la presenza di autoanticorpi. In caso di sintomi reumatici, muscolo-scheletrici o sistemici inspiegabili, deve essere eseguita una valutazione reumatologica completa.

Kostine M. et al., EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis 2020 Apr 23; annrheumdis-2020-217139. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217139.
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