Farmaci anti-TNF, coesistenza fibromialgia e spondiloartrite assiale: quali target di trattamento considerare?

La presenza concomitante di fibromialgia in pazienti con spondiloartrite assiale sembra influenzare negativamente la risposta al trattamento ai farmaci anti-TNF mediante incremento della severità dei sintomi rilevata dai pazienti. Al contrario, però, le due condizioni cliniche non avrebbero alcuna influenza su misure di risposta al trattamento più obiettive degli outcome riferiti dai pazienti. Queste le conclusioni principali di uno studio pubblicato su ARD che, nel complesso, sottolineano l'importanza di diagnosticare tempestivamente l'eventuale compresenza di FM e axSpA allo scopo di rendere possibile il soddisfacimento di target di trattamento obiettivi, più realistici e a portata di mano.

Uno studio longitudinale prospettico pubblicato su ARD invita ad una maggior attenzione nella valutazione della risposta al trattamento agli inibitori di TNF-alfa nei pazienti affetti contemporaneamente da fibromialgia (FM)  e da spondiloartrite assiale (axSpA): stando ai risultati ottenuti, infatti, la presenza concomitante delle due condizioni cliniche influenzerebbe negativamente la risposta al trattamento mediante incremento della severità dei sintomi rilevata dai pazienti. Al contrario, però, FM e axSpA non avrebbero alcuna influenza su misure di risposta al trattamento più obiettive degli outcome riferiti dai pazienti.

Tali risultati, nel complesso, sottolineano l'importanza di diagnosticare tempestivamente l'eventuale compresenza di FM e axSpA allo scopo di rendere possibile il soddisfacimento di target di trattamento obiettivi, più realistici e a portata di mano.

Razionale  e disegno dello studio
Per quanto gli studi disponibili in letteratura abbiano esaminato meno frequentemente la relazione esistente tra la diagnosi di FM e l'attività di malattia in pazienti con diagnosi medica di axSpA rispetto a quanto avvenuto nei pazienti con artrite reumatoide, i pochi lavori pubblicati sull'argomento hanno indicato che i pazienti con axSpA e, contemporaneamente, FM, tendono a presentare livelli più elevati di attività di malattia, come documentato, ad esempio, dall'indice BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), the investigators).

L'obiettivo di questo studio prospettico e longitudinale è stato quello di descrivere la prevalenza di FM in una popolazione di pazienti affetti da axSpA e di confermare che la FM ha un impatto negativo sulla risposta ai farmaci anti-TNF.

A tal scopo, i ricercatori hanno reclutato 508 pazienti adulti con axSpA, provenienti da 65 centri disseminati sul territorio francese, sottoposti a prima visita di controllo e, successivamente, dopo 12 settimane dall'inizio del trattamento prescritto con farmaci anti-TNF, a visita finalizzata a valutare la risposta al trattamento mediante valutazione dell'indice BASDAI (riduzione di almeno il 50% o di due unità dell'attività di malattia, rispetto alle misurazioni iniziali).

Di questi, un numero di pazienti pari al 37,8% è stato sottoposto a screening iniziale per la presenza di FM, risultando affetto anche da questa condizione clinica (punteggio pari a 5 o a 6 su 6 riportato al questionario auto-compilato FiRST (the self-reported Fibromyalgia Rapid Screening Tool).

Questi ultimi erano in maggioranza di sesso femminile (55,7% vs. 41,1%), con una storia di entesite periferica (64,7% vs. 47,8%), e maggiore severità di malattia iniziale, come documentato dall'indice BASDAI e dal punteggio ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) iniziali  (6,5 vs. 5,1 e 3,5 vs. 3,2, rispettivamente). Maggiore, inoltre, era la possibilità che fossero anche in trattamento con antidepressivi rispetto ai pazienti non affetti da FM (26,8% vs. 16,2%).

Risultati principali
Dallo studio è emerso che i pazienti con FM, in base al questionario FiRST, mostravano meno frequentemente una risposta BASDAI dopo 12 settimane di trattamento (87 su 192; 45,3%) rispetto a quelli che erano inizialmente affetti solo da axSpA (171 su 316; 54,1%).
Tale differenza, tuttavia, non ha raggiunto la significatività statistica sia all'analisi univariata che a quella multivariata.

Non solo: analizzando tutti gli endpoint secondari di risposta al trattamento, come i vari livelli di risposta ai criteri ASAS (the Assessment of SpondyloArthritis international Society criteria) e i punteggi ASDAS, è emerso come questi ultimi siano stati raggiunti meno spesso (e in modo statisticamente significativo) nei pazienti con compresenza di FM rispetto a quelli affetti solo da axSpA.

Per quanto le risposte BASDAI non siano risultate differenti tra i gruppi in studio, i ricercatori hanno affermato che la FM ha un impatto negativo sulla risposta ai farmaci anti-TNF che “sembra legato agli strumenti utilizzati per la sua valutazione piuttosto che ad un differente effetto del trattamento del farmaco in studio”.

Le analisi di sensitività che hanno utilizzato i criteri ACR del 1990 per definire la presenza di FM, in luogo dei risultati iniziali ottenuti al questionario FiRST, non hanno documentato l'esistenza di differenze di risposta al trattamento con farmaci anti-TNF tra i gruppi in studio in relazione all'endpoint primario e alla maggior parte degli endpoint secondari (l'adozione dei criteri ACR ha individuato la presenza di FM nel 16,1% dei pazienti dello studio).

Un'altra batteria di analisi di sensitività, che ha utilizzato solo i risultati ottenuti al questionario FiRST a 12 settimane per diagnosticare la FM, ha mostrato come i pazienti fibromialgici sperimentassero meno risposte al trattamento in quasi tutti gli endpoint testati. (solo il 18,7% dei pazienti sottoposti al test FiRST a 12 settimane sono risultati affetti da FM).

E' stato anche osservato che le variazioni dei livelli di CRP a 12 settimane non erano differenti tra i 2 gruppi di pazienti, indipendentemente dalla definizione usata di FM.

Da ultimo, i ricercatori hanno documentato una ridotta frequenza della sieroposività HLA-B27, della sacroilite radiografica e di quella rilevata mediante imaging a risonanza magnetica nei pazienti affetti da entrambe le condizioni cliniche. Ciò, secondo gli autori dello studio, suggerirebbe che “alcuni pazienti partecipanti al trial hanno ricevuto diagnosi errata, risultando affetti solo da FM”.

Al contrario, altre caratteristiche cliniche indicative della presenza di axSpA, come uveite, psoriasi e malattia infiammatoria intestinale” erano rappresentate in maniera pressochè sovrapponibili nei gruppi in studio.

Riassumendo
Nel complesso “...i risultati dello studio suggeriscono l'effettiva presenza di un impatto della coesistenza di FM e axSpA sulla risposta al trattamento che, tuttavia, sembra sia osservabile con riferimento, soprattutto, agli outcome riferiti dai pazienti, utilizzati negli endpoint di efficacia, come suggerisce l'assenza di differenze tra gruppi relative a parametri biologici obiettivi (es: i  livelli di CRP).

Lo studio, quindi, sottolinea l'importanza di valutare non solo la presenza di FM in pazienti con axSpA quando si valuta la risposta al trattamento, ma anche di determinare gli obiettivi appropriati della terapia in questo contesto.

“Ciò – spiegano i ricercatori – sembra essere di particolare importanza nella decisione del target di trattamento da raggiungere nei pazienti con axSpA quando si applica una strategia treat-to-target: ad esempio, la remissione potrebbe non essere un target a portata di mano per i pazienti con axSpA e FM (che difficilmente raggiungeranno questo stato), mentre sarebbe da considerare come target opportuno quello della variazione significativa dei soli parametri obiettivamente misurabili (come i livelli di CRP).

Nicola Casella

Bibliografia
Moltò A et al. Evaluation of the impact of concomitant fibromyalgia on TNF alpha blockers’ effectiveness in axial spondyloarthritis: results of a prospective, multicentre study Ann Rheum Dis. 2017 Nov 28. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212378.
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