Gotta, confermato target uricemia a 2 anni da combinazione lesinurad-febuxostat

I pazienti con gotta tofacea, non responder in maniera soddisfacente al trattamento con febuxostat da solo e, per questa ragione, trattati anche con lesinurad, sono in grado di mantenere il target di uricemia fino a 2 anni di osservazione. Questi i dati provenienti dalla fase di estensione del trial clinico CRISTAL sull'impiego combinato di un inibitore di xantina ossidasi (febuxostat) con un agente uricosurico (lesinurad) che ribadiscono la bontą di questo approccio terapeutico anche nel lungo termine.

I pazienti con gotta tofacea, non responder in maniera soddisfacente al trattamento con febuxostat da solo e, per questa ragione, trattati anche con lesinurad, sono in grado di mantenere il target di uricemia fino a 2 anni di osservazione. Questi i dati provenienti dalla fase di estensione del trial clinico CRYSTAL sull’impiego combinato di un inibitore di xantina ossidasi (febuxostat) con un agente uricosurico (lesinurad) che ribadiscono la bontà di questo approccio terapeutico anche nel lungo termine.
Lo studio è stato pubblicato su Arthritis Research & Therapy.

Razionale della terapia di combinazione
Il trattamento della gotta nella fase cronica si basa sulla riduzione della iperuricemia e si è finora basato sull'impiego di farmaci inibitori della sintesi di acido urico, mediante blocco dell'enzima xantina ossidasi (allopurinolo e febuxostat).

Lesinurad è un uricosurico innovativo, il primo di una nuova classe di uricosurici, i SURI (inibitori selettivi per il riassorbimento dell'acido urico) che favorisce l'eliminazione dell'acido urico  attraverso il rene inibendo selettivamente il suo riassorbimento dal rene al plasma.

Il farmaco è indicato nel trattamento dell'iperuricemia nei pazienti con gotta in associazione a un inibitore di xantina ossidasi.

Il vantaggio di questo approccio di trattamento combinato consiste nell'utilizzare farmaci diversi (uricosurico e inibitore di xantina ossidasi) che agiscono sui due meccanismi d'azione noti responsabili dell'incremento dei livelli di acido urico nel sangue – ridotta escrezione renale di acido urico e incremento della sintesi di acido urico – a dosi non eccessive, riducendo di molto il rischio di insorgenza di effetti indesiderati.

Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio CRYSTAL [Combination Treatment Study in Subjects with Tophaceous Gout with Lesinurad and Febuxostat], della durata di 12 mesi, aveva come obiettivo primario quello di valutare la proporzione di pazienti gottosi in grado di raggiungere un target uricemico stringente (
Ciò detto, però, il dosaggio minore di lesinurad (che è stato poi quello approvato per la registrazione) ha consentito il raggiungimento del target di uricemia in una proporzione  più ampia di pazienti trattati rispetto alla monoterapia con febuxostat in tutti gli altri punti temporali di valutazione previsti dal protocollo.

Quanto alla safety, lesinurad, al dosaggio approvato di 200 mg in combinazione con febuxostat 80 mg, ha mostrato un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello ottenuto con l’inibitore do xantina ossidasi da solo, eccezion fatta per una maggiore frequenza di episodi di innalzamento della creatininemia, in larghissima parte reversibili.

Il  nuovo studio appena pubblicato ha valutato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine (2 anni) della combinazione lesinurad-febuxostat in pazienti che avevano completato lo studio CRYSTAL ed erano entrati nella fase di estensione del trial, in aperto.

A tal scopo, sono stati analizzati diversi outcome di efficacia e di sicurezza in 4 gruppi di pazienti: 1) 64 pazienti che continuavano il trattamento con lesinurad 200 mg; 2) 65 pazienti che continuavano il trattamento con lesinurad al dosaggio maggiore; 3) 33 pazienti trattati con la combinazione febuxostat 80 mg – lesinurad 200 mg previa randomizzazione; 4) 34 pazienti trattati con febuxostat 80 mg – lesinurad 400 mg previa randomizzazione.

L’endpoint primario era rappresentato dalla risoluzione completa di almeno un tofo nel corso della fase di estensione dello studio; tra gli endpoint secondari, invece, vi era la valutazione del tasso medio di episodi di gotta recidivante necessitanti di intervento, occorsi tra la fine del secondo mese e la fine del 12esimo mese della fase di estensione del trial.

Le valutazioni di safety, invece, prevedevano la registrazione del numero di eventi avversi e dei dati di laboratorio presi durante tutta la durata della fase di estensione dello studio.

Risultati principali
A completamento della fase di estensione, i ricercatori hanno documentato una risoluzione completa di almeno un tofo target:
-    nel 59,6% dei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 200 mg
-    nel 43,5% dei pazienti trattati con lesinurad 200 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg
-    nel 66,7% dei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 400 mg
-    nel 50% dei pazienti trattati con lesinurad 400 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg

Considerata la somma di tutte le aree dei tofi target, è stata osservata una riduzione della superficie:
-    del 76,4% nei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 200 mg
-    del 58,1% nei pazienti trattati con lesinurad 200 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg
-    del 77,5% nei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 400 mg
-    del 62,8% nei pazienti trattati con lesinurad 400 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg

Tra la fine del secondo e del 12esimo mese della fase di estensione del trial, il numero medio aggiustato di recidive di gotta necessitanti di trattamento è stato pari a:
-    0,6 nei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 200 mg
-    1,3 nei pazienti trattati con lesinurad 200 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg
-    0,2 nei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 400 mg
-    1,9 nei pazienti trattati con lesinurad 400 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg

Da ultimo, valore di uricemia -    dal 77,1% dei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 200 mg
-    dal 79,2% dei pazienti trattati con lesinurad 200 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg
-    dall’88,5% dei pazienti appartenenti al gruppo di continuazione del trattamento con lesinurad 400 mg
-    dal 71,4% dei pazienti trattati con lesinurad 400 mg, previa randomizzazione, e febuxostat 80 mg

Quanto ai dati di safety, i tassi di eventi avversi legati al trattamento sono risultati inferiori al 15% per tutti i bracci previsti dello studio, e consistenti con i dati ottenuti negli studi precedenti.

“Non sono emersi – specificano i ricercatori – nuovi segnali di safety legati con l’esposizione a lungo termine alla terapia di combinazione. Gli eventi avversi a carico della funzione renale, come l’innalzamento della creatininemia, si sono manifestati soprattutto dopo il primo anno di trattamento”.

Riassumendo
In conclusione, la fase di estensione del trial CRYSTAL ha dimostrato come la terapia di combinazione a base di un agente uricosurico (lesinurad) e di inibitore di xantina ossidasi (febuxostat) sia stata in grado di tenere sotto controllo l’uricemia ai valori target prefissati fino a 2 anni in pazienti con gotta tofacea e non in grado di raggiungere l’uricemia target grazie al solo trattamento con febuxostat.

Anche la safety è risultata favorevole all’aumentare del tempo di esposizione alla terapia di combinazione.

Tali dati, pertanto, sembrano rassicuranti e suffragano l’impiego della combinazione di un agente uricosurico con un inibitore di xantina ossidasi nel trattamento di questa tipologia di pazienti.

Nicola Casella

Bibliografia
Dalbeth N et al. Efficacy and safety during extended treatment of lesinurad in combination with febuxostat in patients with tophaceous gout: CRYSTAL extension study. Arthritis Research & Therapy201921:8
Leggi