Gotta iniziale, le recidive con febuxostat si riducono in Fase II

I pazienti con gotta all'esordio, sottoposti a terapia ipouricemizzante con febuxostat, sperimentano un miglioramento della sinovite documentata mediante imaging a risonanza magnetica (MRI) e una riduzione delle recidive di malattia rispetto ai pazienti di un gruppo placebo. Lo dimostrano i risultati di un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, di recente pubblicazione su Arthritis Rheumatology che suggeriscono come la riduzione dei livelli di acido urico nel sangue nella gotta all'esordio possa migliorare la condizione clinica di questi pazienti.

I pazienti con gotta all'esordio, sottoposti a terapia ipouricemizzante con febuxostat, sperimentano un miglioramento della sinovite documentata mediante imaging a risonanza magnetica (MRI) e una riduzione delle recidive di malattia rispetto ai pazienti di un gruppo placebo.

Lo dimostrano i risultati di un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, di recente pubblicazione su Arthritis Rheumatology che suggeriscono come la riduzione dei livelli di acido urico nel sangue nella gotta all'esordio possa migliorare la condizione clinica di questi pazienti.

Razionale dello studio
Le Linee Guida (LG) attuali sulla gestione della gotta raccomandano il ricorso alla terapia ipouricemizzante nei pazienti soggetti a recidive frequenti di malattia (almeno 2 attacchi gottosi documentati nel corso dell'anno precedente l'inizio della terapia. Gli inibitori di xantina-ossidasi (allopurinolo o febuxostat) sono attualmente raccomandati dall'ACR come opzioni di trattamento ipouricemizzante di prima linea nei pazienti gottosi.

Fino ad ora, tuttavia, i benefici e i rischi del ricorso alla terapia ipouricemizzante nei pazienti con malattia all'esordio erano sconosciuti.

Non solo: per quanto gli attacchi gottosi autolimitanti rappresentino la presentazione clinica più comune di gotta, una frequente complicanza associata alla malattia è rappresentata dal danno articolare. Sia i processi di erosione ossea che quelli di danno focale della cartilagine sono strettamente associati alla presenza di tofi intra-articolari.

“Per quanto il danno articolare rappresenti una tipica caratteristica tardiva della gotta di lungo corso – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio – alcuni dati osservazionali longitudinali suggeriscono che il danno articolare potrebbe manifestarsi in alcuni pazienti gottosi già all'esordio di malattia e che lo sviluppo dei processi di erosione ossea si associa all'evidenza clinica dell'incremento di processi di deposizione dei cristalli di acido urico”.

“Nei pazienti gottosi – continuano i ricercatori – la severità del danno articolare può essere valutata attraverso un certo numero di tecniche di imaging differenti, dalle radiografie a raggi X all'imaging a risonanza magnetica. I punteggi ottenuti grazie ai referti radiografici a raggi X sono comunemente utilizzati per analizzare la severità e la progressione del danno strutturale, come le erosioni ossee e il restringimento della rima articolare (JSN). Rispetto alle radiografie, MRI presenta, come valore aggiunto, un incremento della sensitività nella valutazione del danno articolare, grazie alla capacità di questa tecnica di individuare le anomalie a carico sia dell'osso che del tessuto molle”.

Obiettivo dello studio, pertanto, è stato quello di valutare l'effetto del trattamento con febuxostat rispetto al placebo nel corso di un follow-up della durata di 2 anni in pazienti iperuricemici con gotta all'esordio.

Disegno dello studio e risultati principali
In questo trial di Fase II, 314 pazienti con iperuricemia (sUA ≥7,0 mg/dL) e gotta all'esordio sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento giornaliero in monosomministrazione con febuxostat 40 mg (dose elevata a 80 mg per livelli di sUA ≥6,0 mg/dL dopo 2 settimane di trattamento) o a placebo.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla variazione media, dal basale a 24 mesi, del punteggio di erosione mSvdH (the modified Sharp-van der Heijde) relativo alla singola articolazione interessata (documentazione radiografica).

Tra gli endpoint di efficacia aggiuntivi considerati nello studio vi era anche la variazione media, dal basale a 24 mesi dei punteggi RAMRIS (the rheumatoid arthritis magnetic resonance imaging scoring) relativi all'erosione, all'edema e alla sinovite relativi alla singola articolazione interessata (documentazione MRI), nonché l'incidenza di recidive di gotta e i livelli di uricemia.
Analizzando sinteticamente i risultati ottenuti è emerso che, nel corso dei 2 anni di follow-up, i ricercatori non sono stati in grado di identificare variazioni degne di rilievo relative all'erosione articolare nei pazienti trattati con febuxostat (ad entrambi i dosaggi previsti dal protocollo dello studio).

Non solo: i ricercatori hanno anche notato l'assenza di differenze significative tra i 2 gruppi relativamente alla variazione media dal basale a 24 mesi dei punteggi di erosione mSvdH ottenuti per la singola articolazione colpita dalla gotta.

A 24 mesi, invece, il punteggio RAMIS della sinovite è migliorato in modo statisticamente significativo nei pazienti trattati con il trattamenti ipouricemizzante (ad entrambi i dosaggi testati) rispetto a quanto osservato nei pazienti del gruppo placebo.

Rispetto al gruppo di controllo, inoltre, i pazienti trattati con febuxostat sono andati incontro a riduzione dell'incidenza complessiva di attacchi gottosi e ad un miglioramento dell'uricemia.
Quanto alla safety, infine, non sono emersi nuovi segnali rispetto a quanto già osservato negli studi precedenti.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato che i risultati positivi ottenuti, relativi all'outcome “recidive”, contrastano con quelli di trial precedenti sull'impiego di febuxostat in Fase 2 e 3, nel corso dei quali i bracci di trattamento attivo non si erano dimostrati efficaci nel controllo degli attacchi gottosi rispetto ai bracci controllo.

Nello spiegare tale discrepanza, i ricercatori hanno individuato alcune spiegazioni possibili: “In primo luogo, i pazienti di questo studio erano affetti da gotta all'esordio, risultando differenti da quelli con un'anzianità di malattia maggiore reclutati nei trial clinici precedenti. Pertanto, è possibili che nei pazienti del nostro studio, con gotta ancora in fase iniziale, la deposizione dei cristalli di acido urico a livello articolare sia meno importante e più facile da risolvere con la terapia ipouricemizzante”.

“In secondo luogo – continuano i ricercatori – anche in pazienti (come quelli dello studio) con gotta iniziale, i benefici sul controllo delle recidive si sono manifestati non prima di 6 mesi dall'inizio del trattamento con febuxostat. Lo studio APEX (l'unico altro trial randomizzato e controllato vs. placebo) aveva una durata di sole 28 settimane e non era stato in grado di dimostrare una differenza tra gruppi in termini di incidenza di recidive di attacchi gottosi fino alla fine dello studio (in maniera analoga a quanto osservato nel nostro studio nel corso delle prime 28 settimane di follow-up”.

Ciò premesso, lo studio ha chiaramente dimostrato che iniziare il trattamento giornaliero con febuxostat 40/80 mg in pazienti con almeno 2 attacchi gottosi può ridurre la sinovite, prevenire ulteriori attacchi gottosi e migliorare il controllo dell'uricemia senza peggiorare il profilo rischio-beneficio, suffragando l'impiego precoce del farmaco.

Sono necessari, ora, studi di Fase 3 ulteriori che siano in grado di confermare quanto dimostrato in questo studio di Fase II.

Nicola Casella

Bibliografia
Dalbeth N et al. Effects of Febuxostat in Early Gout: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Arthritis & Rheumatology, 2017; e-pub ahead-of-print
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