Gotta, metformina usata come terapia aggiuntiva? I dati preliminari sembrano suffragare questa ipotesi

Uno studio di recente pubblicazione su ARD suggerisce di indagare i possibili benefici derivanti dall'impiego di metformina, notoriamente utilizzata nel diabete, come terapia add-on nella gotta, in ragione della capacitą del farmaco di spegnere un meccanismo infiammatorio specifico responsabile dell'artrite da cristalli legata a questa condizione. Va sottolineata, tuttavia, la natura preliminare dello studio, che ha individuato un pathway biochimico gią noto da utilizzare come possibile bersaglio terapeutico ulteriore nella terapia della gotta (solo dopo le dovute conferme provenienti dalla prossima messa a punto di studi clinici disegnati ad hoc).

Uno studio di recente pubblicazione su ARD suggerisce di indagare i possibili benefici derivanti dall’impiego di metformina, notoriamente utilizzata nel diabete, come terapia add-on nella gotta, in ragione della capacità del farmaco di spegnere un meccanismo infiammatorio specifico responsabile dell’artrite da cristalli legata a questa condizione.

Va sottolineata, tuttavia, la natura preliminare dello studio, che ha individuato un pathway biochimico già noto da utilizzare come possibile bersaglio terapeutico ulteriore nella terapia della gotta (solo dopo le dovute conferme provenienti dalla prossima messa a punto di studi clinici disegnati ad hoc).

Background: il ruolo di mTOR nelle artriti infiammatorie
Come è noto, la gotta rappresenta l’artrite infiammatoria di più frequente riscontro a livello mondiale, arrivando a colpire fino al 4% della popolazione mondiale residente negli Usa e in  Europa. L’infiammazione è causata dalla deposizione di cristalli di acido urico a livello articolare, presenti in concomitanza con lo sviluppo di iperuricemia.

I pazienti affetti da gotta sono molto frequentemente affetti da altre patologie concomitanti: nel 74% dei casi, il paziente gottoso è anche iperteso, nel 71% dei casi è affetto da nefropatia cronica, mentre in più del 10% dei casi soffre di infarto del miocardio, o scompenso cardiaco o ictus.

La gotta è associata all’invecchiamento progressivo e ad incremento della mortalità legata a malattie CV e infettive.

“Recentemente – spiegano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – si è capito che un fattore di stimolo dell’infiammazione nella gotta è rappresentato dall’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, un complesso proteico mediato da IL-1beta, la cui attivazione rappresenta un punto cruciale per la difesa dell’organismo dagli agenti patogeni. Questo processo inizia con la fagocitosi dei cristalli di acido urico da parte dei macrofagi e lo stesso effetto si osserva quando si stimolano le cellule mononucleate periferiche o i monociti in vitro con i cristalli di acido urico. Inoltre, i livelli di IL-8 sembrano impennarsi in modo permanente (e non transitorio) nel sangue dei pazienti con gotta e presenza concomitante di malattie CV e diabete”.

“Uno studio recente – continuano i ricercatori – ha mostrato che la stimolazione dei monociti con i cristalli di acido urico in vitro comporta una maggiore espressione del complesso proteico mTOR (mammalian target of Rapamycin) - una protein-chinasi che, fosforilando serina e treonina,   integra  tutte le comunicazioni che provengono dai nutrienti e dai fattori di crescita, e funge da punto di connessione fra i segnali cellulari per controllare crescita, metabolismo, e persino longevità nelle cellule (…) L’incremento dei livelli di espressione di mTOR è stato implicato in molte patologie e rappresenta un pathway patogenetico comune nelle malattie vascolari, nell’infiammazione, nell’obesità, nella nefropatia ingravescente e nel diabete”.

Su questi presupposti, si è affermata l’ipotesi di un vantaggio derivante dall’inibizione di questo pathway come strumento aggiuntivo a disposizione per il trattamento dei pazienti con gotta, in quanto in grado di incidere, contemporaneamente, sia sull’infiammazione che sulle comorbilità.

Razionale e obiettivi dello studio: perché è stata scelta metformina
Ad oggi, il farmaco più potente approvato in clinica per l’inibizione di mTOR è la rapamicina, utilizzato come agente immunosoppressore in pazienti trapiantati e come rivestimento per gli stent coronarici. Inoltre, sono presenti documentazioni in letteratura di un impiego di questo farmaco come trattamento add-on nell’artrite reumatoide (AR), nel lupus e nella malattia di Sjogren.

Un inibitore di mTOR meno potente ma più ampiamente utilizzato, invece, è rappresentato dalla metformina, che inibisce indirettamente le attività di trasduzione cellulare di mTOR tramite attivazione di AMPK (protein chinasi AMP-attivata). Metformina sarebbe in grado di ridurre i livelli di IL-8 e il rischio di malattie CV e di diabete.

Su questi presupposti, i ricercatori hanno voluto verificare, in questo studio traslazionale, l’esistenza di evidenze a favore di un incremento di attività di mTOR nei pazienti con gotta, allo scopo di individuare le cellule del sistema immunitario maggiormente coinvolte.

Inoltre, si è voluta sondare, nei pazienti affetti da gotta, la possibile efficacia dell’inibizione di mTOR con metformina nel ridurre l’infiammazione indotta dei cristalli di acido urico, sia in vitro che in vivo.

Risultati principali in vitro
I ricercatori hanno mostrato che le cellule immunitarie provenienti da pazienti con gotta e coltivate in vitro mostravano livelli di espressione più elevati di mTOR, riproducibili anche mediante stimolazione, sempre in vitro, di cellule immunitarie provenienti da individui sani (linfociti B, monociti, linfociti T) con cristalli di acido urico.

Dall’analisi è emerso anche che erano i monociti a mostrare livelli più elevati di espressione di mTOR.

Utilizzando tecniche di imaging in vivo, è stato dimostrato come in monociti, messi a contatto, in vitro, con cristalli di acido urico, vanno incontro ad apoptosi, rilasciando un’ampia gamma di citochine pro-infiammatorie.

L’inibizione, in vitro, di mTOR con rapamicina o metformina, ha determinato, invece, una riduzione dell’apoptosi cellulare e del rilascio di mediatori infiammatori.

Risultati principali in vivo
Per verificare se l’inibizione di mTOR mediante metformina in pazienti affetti da gotta si accompagnasse ad una riduzione della frequenza di recidive, i ricercatori hanno condotto un’analisi retrospettiva su una coorte di 23 pazienti Caucasici con gotta, trattati con metformina, in confronto a 10 pazienti con gotta e diabete, non trattati con il farmaco in questione.

Dai dati ottenuti è emerso che i pazienti con gotta, sottoposti a trattamento combinato a base di metformina e allopurinolo, erano meno frequentemente colpiti da recidive di malattia rispetto a quelli trattati solo con allopurinolo (p=0,010). Nello specifico, è stata registrata una frequenza media di episodi di recidiva pari a 2,04 eventi/anno nel primo gruppo, a fronte di una frequenza media di episodi di recidiva pari a 4 eventi/anno nel secondo gruppo.

Le implicazioni dello studio…e un invito alla cautela
Data la natura assolutamente preliminare dello studio, l’invito alla cautela è d’obbligo, come ribadiscono gli stessi autori nelle conclusioni del lavoro.

Ciò premesso, “…metformina – argomentano i ricercatori – si configura come un’opzione terapeutica interessante nella gotta: inibisce l’infiammazione attraverso due pathway biochimici noti (mTOR e NLRP3), riduce il rischio CV e, a quanto risulta dai pochi dati disponibili, potrebbe essere in grado di ridurre gli attacchi recidivanti”.

“I farmaci attualmente disponibili – continuano – sono tutti in grado di colpire solo uno di questi domini (es: allopurinolo/colchicina grazie all’azione ipouricemizzante, canakinumab mediante l’inibizione dell’inflammasoma NLRP3). Nessuno di questi, tuttavia, è in grado di fare tutto e, ad oggi, non è ancora chiaro se i farmaci attualmente disponibili riducano il rischio CV e quello metabolico”.

“Un’ampia disponibilità di evidenze – concludono i ricercatori – mostra come metformina riduca il rischio CV e aumenti la suscettibilità all’insulina, riducendo l’onere di malattia diabetica. Pertanto, alla luce dei risultati fin qui ottenuti nel nostro studio, suggeriamo di approfondire la possibilità d’impiego di metformina come terapia aggiuntiva nei pazienti con gotta in uno studio clinico prospettico che sia in grado di chiarire se questo farmaco è in grado di ridurre sia le recidive di gotta che le comorbilità associate”.

Nicola Casella

Bibliografia
Vazirpanah N et al. mTOR inhibition by metformin impacts monosodium urate crystal–induced inflammation and cell death in gout: a prelude to a new add-on therapy? Ann Rheum Dis: first published as 10.1136/annrheumdis-2018-214656
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