Gotta, quanto allopurinolo somministrare per raggiungere il target di uricemia?

Stando ai risultati di uno studio pubblicato su Arthritis Research & Therapy, non esisterebbe un unico dosaggio quanto uno spettro di dosi di allopurinolo dal quale estrapolare la dose giusta per il singolo paziente con gotta che deve raggiungere il target di uricemia prefissato. I ricercatori hanno individuato 4 variabili cliniche di facile determinazione (livelli basali di uricemia, clearance di creatinina - CrCL -, peso corporeo e dose iniziale di allopurinolo), mediante le quali sarebbe possibile predire la dose del farmaco ipouricemizzante adatta per il singolo paziente.

Stando ai risultati di uno studio pubblicato su Arthritis Research & Therapy, non esisterebbe un unico dosaggio quanto uno spettro di dosi di allopurinolo dal quale estrapolare la dose giusta per il singolo paziente con gotta che deve raggiungere il target di uricemia prefissato.

I ricercatori hanno individuato 4 variabili cliniche di facile determinazione (livelli basali di uricemia, clearance di creatinina – CrCL -, peso corporeo e dose iniziale di allopurinolo), mediante le quali sarebbe possibile predire la dose del farmaco ipouricemizzante adatta per il singolo paziente.

Razionale dello studio
L'allopurinolo rappresenta il farmaco ipouricemizzante maggiormente utilizzato nella pratica clinica. Per quanto il farmaco sia approvato dalla FDA statunitense al dosaggio giornaliero di 800 mg, molto raramente si raggiungono nella pratica clinica reale dosi giornaliere >300 mg in ragione del timore di incorrere in eventi avversi, compresa l'insorgenza, per quanto rara, della sindrome di ipersensitività all'allopurinolo (AHS).

L'AHS di solito si manifesta nel corso delle prime 8 settimane di trattamento con il farmaco, e tra i fattori di rischio responsabili della sua insorgenza vi sono una dose elevata di partenza e lo sviluppo di malattia renale cronica.

L'esistenza di questa relazione tra l'AHS e la malattia renale cronica ha condotto alla raccomandazione che la massima dose utilizzata del farmaco sia aggiustata in base alla clearance di creatinina (CrCL), marker del buon funzionamento renale.
Ciò nonostante, l'adozione di questa raccomandazione porta spesso al mancato raggiungimento del target uricemico.

L'incertezza sul ruolo della posologia di somministrazione di allopurinolo basata sulla CrCL si riflette nella difformità delle raccomandazioni delle due principali società mondiali di reumatologia.

Mentre le raccomandazioni EULAR sostengono l'adozione di schemi posologici di allopurinolo basati sulla CrCL, l'ACR ritiene ammissibile una graduale titolazione verso l'alto della posologia di somministrazione del farmaco ipouricemizzante al di sopra dei livelli basati sulla CrCL al fine di raggiungere il target uricemico prefissato.

Uno studio pubblicato nel 2017 dalla stessa equipe di ricerca (2) aveva dimostrato come l’'adozione di una strategia T2T con allopurinolo fosse efficace e sicura in soggetti affetti da gotta, compresi quelli con alterazione della funzione renale, in grado di tollerare dosi inferiori di allopurinolo basate sulla clearance di creatinina senza, però, raggiungere i livelli target di uricemia.

L’obiettivo di quest’analisi secondaria è stato quello di determinare quanti partecipanti allo studio trattati con lo spettro di dosaggi di allopurinolo al di sopra dei valori basati su CrCL avevano raggiunto il target di uricemia prefissato, di individuare i fattori che influenza la posologia del farmaco e, da ultimo, di identificare l’eventuale presenza di segnali di safety a seguito dell’impiego di dosaggi di allopurinolo superiori alle dosi calcolate in base a CrCL.

Disegno dello studio
Lo studio originario, controllato e randomizzato, in aperto, della durata di 24 mesi, aveva assegnato i pazienti gottosi a continuare il trattamento con allopurinolo alla dose corrente per 12 mesi per poi entrare in una fase di titolazione verso il basso oppure ad iniziare immediatamente un trattamento di titolazione verso l’alto della posologia di somministrazione del farmaco ipouricemizzante in questione.

Nello specifico, nei pazienti randomizzati ad un trattamento titolato verso l’alto con allopurinolo, si procedeva ad un innalzamento della posologia del farmaco a cadenza mensile fino al raggiungimento del target uricemico prefissato (<6 mg/dl). La dose era aumentata per incrementi unitari di 50 mg e 100 mg nei pazienti con livelli di CrCL  ≤60 mL/min e >60 mL/min, rispettivamente.

La dose raccomandata di allopurinolo in base ai livelli di CrCL (R+) era definita dal numero di milligrammi di allopurinolo al di sopra della dose iniziale che i partecipanti allo studio avevano raggiunto alla fine del processo di titolazione della dose verso l’alto.

Ciò premesso, la R+ è stata stratificata nei 3 gruppi seguenti: 1) R+ ≤100 mg/d; 2) R+ 101 a 200 mg/d; 3) R+ ≥201 mg/d.

L’outcome primario di efficacia era rappresentato dai livelli medi di uricemia alla conclusione della fase di titolazione verso il basso della posologia di farmaco (in entrambi i gruppi).

E’ stata condotta, a questo punto, un’analisi di regressione multipla lineare per valutare le associazioni esistenti tra alcune caratteristiche cliniche iniziali e la dose di allopurinolo a 12 mesi.

Risultati principali
Su 132 partecipanti allo studio che avevano completato la fase di titolazione verso l’alto di allopurinolo in 12 mesi, la dose R+ di allopurinolo riscontrata alla visita finale era  ≤100 mg/d nel 28,8% dei casi, da 101 a 200 mg/d nel 34,8% e ≥201 mg/d nel 37,1% dei partecipanti allo studio.

In particolare, nei pazienti con R+ ≥201 mg/die è stato osservato un ampio spettro di dosaggi impiegati, con un massimo valore osservato di 700 mg/die.

E’ stato documentato che i pazienti con R+ >200 mg/die erano significativamente più giovani, con livelli basali di acido urico nel sangue più elevati, una maggior probabilità di essere obesi (BMI ≥ 30 kg/m2), e in trattamento con dosi più elevate iniziali di allopurinolo prima dell’inizio della fase di titolazione posologica verso l’alto.

L’analisi multivariata ha confermato che i livelli basali di CrCL, quelli relativi all’uricemia, il peso corporeo e la dose di partenza di allopurinolo erano tutti associati positivamente con la dose di allopurinolo a 12 mesi in modo statisticamente significativo (p<0,01 per tutti). Tuttavia, non sono state rilevate differenze significative tra  3 gruppi R+ in termini di proporzione di pazienti che hanno raggiunto il target di uricemia, nonostante, all’aumentare di R+, si sia osservato un incremento dei livelli plasmatici di ossipurinolo (il metabolita attivo di allopurinolo) e una variazione di entità maggiore dell’uricemia.

Passando alla safety, è stato rilevato un maggior numero di pazienti con eventi avversi seri nel gruppo R+ più elevato rispetto a quello più basso, anche se le differenze non sono state statisticamente significative.

Nessuno, inoltre, degli AE seri registrati è risultato associato all’impiego di allopurinolo, per quanto siano necessari ulteriori studi per confermare questa osservazione.

Implicazioni dello studio
I risultati di quest’analisi pre-specificata hanno mostrato che la maggior parte dei pazienti con gotta che non hanno una posologia di somministrazione di allopurinolo aggiustata in base ai livelli di CrCL necessita di un incremento ulteriore del dosaggio di allopurinolo, pari a 200 mg o a valori inferiori, per raggiungere il target uricemico prefissato.

Quanto alla safety, il maggior numero di SAE documentato non è risultato sorprendente, considerando l’elevata prevalenza di comorbilità nella popolazione in studio.

Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno voluto anche accennare alla possibile rilevanza CV di allopurinolo: “Allo stato attuale non è ancora chiara l’esistenza di un effetto protettivo CV del farmaco. Una recente metanalisi di 81 trial clinici randomizzati ha mostrato come l’impiego di allopurinolo sia associato ad un rischio più basso di infarto del miocardio (OR=0,38, IC95%= 0,17–0,83), ipertensione (OR=0,32; IC95%=0,18–0,58), eventi CV in toto (OR=0,48, IC95%=0,31–0,75) e eventi CV seri in toto (OR=0,56; IC95%=0,36–0,86, I2 = 44%) rispetto al placebo o all’assenza di trattamento (…). L’analisi di metaregressione ha peraltro mostrato come dosi più elevate di allopurinolo (<300 mg/die) fossero associate ad un rischio maggiore di eventi CV in toto”.

“Pertanto – concludono i ricercatori – sono necessari comunque nuovi studi per determinare se allopurinolo ha un ruolo protettivo contro gli eventi CV e se questi sono legati alla dose impiegata”.

Nicola Casella

Bibliografia
1.    Stamp LK et al. How much allopurinol does it take to get to target urate? Comparison of  actual dose with creatinine clearance-based dose. Arthritis Research & Therapy201820:255
Leggi

2.    https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/gotta-efficace-e-sicura-strategia-treat-to-target-con-allopurinolo-236367