Una revisione sistematica e metanalisi condotta su 333 pazienti con sindrome VEXAS, presentata al recente congresso annuale ACR, ha confermato che le infezioni rappresentano una complicanza estremamente frequente e clinicamente rilevante in questa popolazione, con un impatto significativo sulla sopravvivenza.

Il messaggio chiave che emerge è che il rischio infettivo nei pazienti con VEXAS non è solamente aumentato, ma strutturalmente parte del decorso di malattia, poiché amplificato dalla necessità di terapie immunosoppressive ad alta intensità. Un monitoraggio costante, un impiego particolarmente prudente degli immunosoppressori e lo sviluppo di strategie di profilassi mirata rappresentano elementi cruciali per ridurre morbilità e mortalità.

Meccanismi patogenetici e motivazioni dello studio
La sindrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) è un disordine autoinfiammatorio raro descritto di recente, caratterizzato dalla presenza di mutazioni somatiche nel gene UBA1, localizzato sul cromosoma X, nelle cellule staminali ematopoietiche. Questa base genetica somatica determina una patologia a esordio tardivo, tipicamente in soggetti di sesso maschile, con un quadro clinico complesso caratterizzato da infiammazione sistemica, manifestazioni ematologiche, sintomi cutanei e coinvolgimento polmonare.

A causa della severità della malattia, la gestione terapeutica si basa molto spesso su regimi immunosoppressivi intensi e prolungati, comprendenti glucocorticoidi a dosaggi elevati, DMARD convenzionali e biologici, inibitori di JAK e, in alcuni casi, agenti ipometilanti come azacitidina. Questi trattamenti, pur necessari per il controllo dell’infiammazione, espongono i pazienti a un rischio significativamente aumentato di infezioni potenzialmente gravi.

Alla luce di tali premesse, lo scopo dello studio era delineare con precisione lo spettro dei patogeni riportati nei pazienti con sindrome VEXAS e valutare la frequenza e la gravità delle complicanze infettive, inclusa la mortalità correlata alle infezioni.

Un’analisi strutturata secondo standard internazionali
Gli autori hanno condotto una revisione sistematica rigorosa della letteratura, consultando i principali database bibliografici biomedici (MEDLINE ed EMBASE), alla ricerca di tutta la letteratura pertinente pubblicata fino alla fine del mese di marzo di quest’anno.
Nello specifico, sono stati inclusi esclusivamente tutti gli studi di coorte che riportavano infezioni con agente eziologico confermato in pazienti con diagnosi verificata di VEXAS, mentre sono stati esclusi case report, serie di casi e studi privi di conferma diagnostica o microbiologica.

L’analisi principale era focalizzata sulla distribuzione dei patogeni suddivisi in categorie batteriche, virali e fungine. L’outcome secondario consisteva nel calcolo del rischio di mortalità associata alle infezioni mediante metanalisi, allo scopo di ottenere una stima integrata e più rappresentativa dell’impatto delle infezioni sulla sopravvivenza dei pazienti.

Ampio spettro patogeno e forte coinvolgimento respiratorio
La revisione ha incluso cinque studi di coorte, per un totale di 333 pazienti. Al momento dell’arruolamento, la quasi totalità dei pazienti (89,8%) era in trattamento con glucocorticoidi, confermando l’ampio ricorso alla immunosoppressione nella gestione della malattia.
Nel complesso, 110 pazienti (33%) avevano sperimentato almeno un’infezione con patogeno confermato e il 3% presentava episodi infettivi multipli.
Sono stati documentati 146 episodi infettivi, la maggior parte dei quali localizzati al sistema broncopolmonare (64,4%), sede particolarmente vulnerabile nei pazienti con VEXAS, spesso già compromessi da processi infiammatori cronici.

Le infezioni batteriche costituivano il 49,3% dei casi, con una predominanza di Enterobacteriaceae (22,2%), Legionella pneumophila (19,4%) e micobatteri non tubercolari (19,4%).
Le infezioni virali rappresentavano il 34,9% degli episodi, con un ruolo predominante di SARS-CoV-2 (41,2%), seguita da virus varicella-zoster (21,6%) ed herpes simplex (15,7%).
Le infezioni fungine, pari al 15,8% dei casi, erano dovute soprattutto a Pneumocystis jirovecii (73,9%), patogeno opportunista tipico dei pazienti in immunosoppressione profonda.

Gli episodi infettivi si verificavano durante differenti strategie terapeutiche: 19,3% durante trattamento con DMARDcs, 29,4% durante trattamento con DMARDb, 34,4% durante trattamento con JAK inibitori e 16,8% durante trattamento con azacitidina.
La metanalisi ha stimato un rischio complessivo di mortalità legata alle infezioni pari all’8% (IC95%: 4%-13%), confermando che le infezioni contribuiscono in maniera sostanziale al peso clinico della malattia.

Prospettive cliniche e necessità di strategie mirate
Nel complesso, i risultati di questo studio evidenziano con chiarezza che le infezioni rappresentano una delle principali fonti di morbilità e una causa rilevante di mortalità nei pazienti con sindrome VEXAS. La combinazione tra disfunzione immunitaria intrinseca, infiammazione cronica e necessità di terapie immunosoppressive ad alto dosaggio amplifica in modo significativo il rischio infettivo.

È pertanto fondamentale che i clinici effettuino un monitoraggio ravvicinato e prolungato dei pazienti, soprattutto durante le fasi di intensificazione terapeutica, modulando con attenzione i dosaggi dei farmaci immunosoppressori per bilanciare controllo di malattia e sicurezza.

Gli autori sottolineano l’urgenza di sviluppare e valutare, attraverso studi dedicati, strategie di profilassi anti-infettiva, protocolli di sorveglianza microbiologica e regimi terapeutici più sicuri, per ridurre l’incidenza e la severità delle infezioni in una popolazione particolarmente fragile e complessa da trattare.

NC

Bibliografia
Avarbek O et al. Infections and associated mortality in VEXAS syndrome: a systematic review and meta-analysis. Abstract 2044; ACR 2025, Chicago.

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