Infezioni articolari, l'antibioticoterapia orale potrebbe bastare!

Il ricorso all'antibioticoterapia orale nelle prime 6 settimane dal riscontro di infezioni a carico del tessuto osseo e articolare sembra dare esiti non inferiori all'antibioticoterapia endovena. Questo il messaggio proveniente dai risultati di uno studio multicentrico UK di non-inferiorità, in aperto, recentemente pubblicato su NEJM, anche se i ricercatori sottolineano come sia ancora presto per suggerire uno switch generalizzato all'antibioticoterapia orale in questi casi.

Il ricorso all’antibioticoterapia orale nelle prime 6 settimane dal riscontro di infezioni a carico del tessuto osseo e articolare sembra dare esiti non inferiori all’antibioticoterapia endovena.

Questo il messaggio proveniente dai risultati di uno studio multicentrico UK di non-inferiorità, in aperto, recentemente pubblicato su NEJM (1), anche se i ricercatori sottolineano come sia ancora presto per suggerire uno switch generalizzato all’antibioticoterapia orale in questi casi.

Razionale e obiettivi dello studio
Le infezioni complesse a carico del tessuto osseo e delle articolazioni sono normalmente trattate grazie al ricorso alla chirurgia e ad un ciclo di trattamento prolungato con antibiotici endovena. La preferenza per gli antibiotici endovena deriva da una supposizione ampiamente stratificata nell’uso clinico secondo la quale la terapia parenterale sarebbe decisamente superiore alla terapia orale.

A questa convinzione, maturata nel corso degli anni, ha contribuito la pubblicazione di un lavoro nel 1970 che suggeriva come “…l’osteomielite fosse difficilmente sotto controllo senza la combinazione di un lavaggio meticoloso e completo dei tessuti infetti, effettuato mediante il ricorso alla chirurgia, accompagnato da un ciclo prolungato (4-6 settimane) di somministrazione di antibiotici per via parenterale”.

“E’ però anche noto – argomentano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – che l’antibioticoterapia parenterale si associa ad alcuni rischi e inconvenienti, nonché a costi maggiori rispetto alla terapia antibiotica orale”.

Di qui il nuovo studio, un trial di non-inferiorità, volto ad analizzare gli esiti di trattamento ad un anno dall’esecuzione di un ciclo di antibioticoterapia endovena rispetto all’antibioticoterapia orale somministrata durante le prime 6 settimane di trattamento per infezione di natura ortopedica.

Disegno dello studio e risultati principali
Sono stati reclutati 1.054 individui, trattati per infezione a carico del tessuto osseo o articolare, provenienti da 26 centri dislocati sul territorio del Regno Unito.

Questi sono stati randomizzati, entro una settimana dalla chirurgia (oppure, se l’infezione era già in trattamento farmacologico senza chirurgia, entro una settimana dall’inizio del trattamento antibiotico) al trattamento con antibiotici endovena o orali per 6 settimane.

Era consentito, per entrambi i gruppi, un trattamento di follow-up con antibiotici orali.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dall’insuccesso terapeutico definitivo ad un anno dalla randomizzazione. Il margine di non-inferiorità per considerare l’antibioticoterapia orale non inferiore a quella endovena era fissato in 7,5 punti percentuali.

La scelta dell’antibiotico da utilizzare era effettuata dagli specialisti sulla base di alcuni fattori quali la suscettibilità al trattamento, la conoscenza dei pattern epidemiologici locali, il riscontro di infezioni pregresse e di possibili interazioni farmacologiche.

L’insuccesso terapeutico (possibile, probabile o accertato) era valutato in base a criteri clinici, microbiologici o istologici.

Il protocollo dello studio, inoltre, prevedeva che i pazienti randomizzati all’antibioticoterapia orale potessero essere trattati con antibiotici endovena per 5 giorni a causa di un’infezione intercorrente.

I pazienti avevano un’età mediana pari a 60 anni, e due su 3 erano di sesso maschile.

Tra le procedure chirurgiche considerate nello studio vi erano la pulizia e la rimozione dell’impianto articolare; in più della metà dei casi, l’analisi istologica aveva identificato un’infezione.

Tra i batteri di più frequente riscontro vi erano S. aureus e lo stafilococco coagulasi-negativo.

Risultati principali
Il 14,6% dei pazienti sottoposti ad antibioticoterapia endovena è andato incontro ad insuccesso terapeutico ad un anno dalla terapia, a fronte di 13,2% di pazienti sottoposti ad antibioticoterapia orale (endpoint primario).

La differenza percentuale tra i due gruppi è stata pari a -1,4% (IC95%= -5,6; 2,9), un valore che era compreso nel margine di non-inferiorità previsto dallo studio, a suggerire la non-inferiorità dell’antibioticoterapia orale vs. quella iniettiva.

Un numero maggiore di pazienti del gruppo sottoposto ad antibioticoterapia endovena ha interrotto precocemente il trattamento (18,9% vs. 12,8%, p=0,006) ed ha avuto complicanze da inserimento di catetere endovena (9,4% vs. 1%; p<0,001) rispetto ai pazienti sottoposti ad antibioticoterapia orale. Anche la durata della degenza ospedaliera è risultata superiore nel primo gruppo rispetto al secondo (14 vs. 11 giorni -p<0,001).

Non sono state documentate, infine, differenze tra gruppi in relazione ai tassi di diarrea da C. difficile o di eventi avversi seri.

Il 15,6% dei pazienti del gruppo sottoposto ad antibioticoterapia endovena e il 51,5% di quelli sottoposti ad antibioticoterapia orale ha impiegato anche, come terapia antibiotica add-on, rifampicina orale. Tale intervento aggiuntivo, utilizzato per le infezioni associate a formazione di biofilm, ha comportato l’assenza di differenze di outcome tra i 2 gruppi.

Da ultimo, considerando alcuni outcome riferiti dai pazienti, non sono state documentate differenze tra gruppi in termini di qualità della vita (scala Euro-QoL) e disagio/dolore percepito a seguito artrosi all’anca (Oxford Hip Score), mentre è stato documentato un miglioramento superiore con l’antibioticoterapia orale in termini di disagio/dolore percepito a seguito gonartrosi.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato che il loro studio non aveva lo scopo di essere selettivo in termini di agenti patogeni, procedure chirurgiche o sito di infezione. Ciò detto, per quanto la popolazione reclutata fosse eterogenea per i fattori sopra elencati, i vantaggi della generalizzabilità dei risultati (disegno studio pragmatico) hanno superato gli svantaggi derivanti dell’eterogeneità, aggiungendo che la scelta di un disegno più selettivo nella costruzione del trial sarebbe andata a discapito dell’utilità dei risultati, limitandone la portata.

L’editoriale di accompagnamento alla pubblicazione del trial (2), però, invita alla cautela: “Ad oggi – scrivono gli estensori del commento – è ancora prematuro raccomandare uno switch precoce dall’antibioticoterapia iniettiva a quella orale per questo tipo di infezioni”.

“Sono necessari, infatti – aggiungono – ulteriori studi per confermare quanto osservato e procedere all’aggiornamento delle strategie terapeutiche da adottare per queste infezioni, anche alla luce delle problematiche crescenti legate al fenomeno dell’antibiotico-resistenza”.

Nicola Casella

Bibliografia
1)    Li H, et al "Oral versus intravenous antibiotics for bone and joint infection" N Engl J Med 2019; 380: 425-436.
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2)    Boucher HW. Partial Oral Therapy for Osteomyelitis and Endocarditis — Is It Time? N Engl J Med 2019; 380:487-489
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