Il trattamento con nerandomilast  è risultato efficace e sicuro anche nel sottogruppo di pazienti con PPF dello studio FIBRONEER-ILD affetti da interstiziopatia polmonare associata a malattie autoimmuni. Queste le conclusioni di un’analisi del trial FIBRONEER-ILD presentata nel corso del congresso EULAR, tenutosi quest’anno a Barcellona (Spagna).

Razionale e obiettivi dello studio
Nerandomilast è un inibitore preferenziale della fosfodiesterasi 4B con proprietà immunomodulatorie e antifibrotiche. Lo studio di fase III FIBRONEER-ILD, condotto in pazienti con fibrosi polmonare progressiva (PPF), ha evidenziato che nerandomilast riduce significativamente il declino della capacità vitale forzata (FVC), mostrando al contempo un profilo di sicurezza accettabile.

L’obiettivo dell’analisi presentata al congresso è stato quello di analizzare l'efficacia e la sicurezza di nerandomilast in una sottopopolazione dello studio FIBRONEER-ILD costituita da pazienti affetti da malattie autoimmuni associate a patologie interstiziali polmonari (ILD autoimmuni).

Disegno dello studio
Nello studio FIBRONEER-ILD, pazienti con PPF (escludendo quelli con fibrosi polmonare idiopatica) erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con nerandomilast 9 mg due volte al giorno, nerandomilast 18 mg due volte al giorno, oppure placebo.
La definizione di fibrosi polmonare progressiva (PPF) adottata nello studio INBUILD si basava su criteri clinici, radiologici e funzionali osservati nei 24 mesi precedenti l'inclusione, nonostante un trattamento appropriato.

Erano eleggibili allo studio pazienti in trattamento stabile con nintedanib (≥12 settimane) o che non assumevano nintedanib da almeno 8 settimane.
L’impiego di farmaci come ciclofosfamide, tocilizumab, micofenolato o rituximab non era consentito al momento dell’inclusione, ma poteva essere avviato dopo 6 mesi in caso di peggioramento della malattia sistemica.
L’assunzione di prednisone >15 mg/die (o equivalente) non era ammessa all’arruolamento, ma poteva essere prescritta nel corso dello studio per la gestione di esacerbazioni acute di ILD.

Nella sottopopolazione con ILD autoimmuni, sono stati valutati:
- la variazione assoluta della FVC (in mL) rispetto al basale alla settimana 52
- il tempo alla prima riacutizzazione, ospedalizzazione per cause respiratorie o al decesso (fino al primo cut-off del database)
- l’incidenza di eventi avversi, sempre fino al primo cut-off. Le analisi erano pre-specificate.

Caratteristiche dei pazienti
Dei 1.176 pazienti trattati, 325 presentavano ILD autoimmuni (100 con placebo, 112 con nerandomilast 9 mg bid, 113 con nerandomilast 18 mg bid).
All’inizio dello studio, tra questi pazienti, il 65,2% era di sesso femminile, l’età media era di 63,4 anni (DS: 11,2); la FVC media era pari al 71,5% del valore predetto (DS 15,0) (ppFVC), mentre  la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) era pari al 51,5% del valore predetto (DS 16,8).

Il 34,2% dei pazienti assumeva nintedanib. Le diagnosi autoimmuni più frequenti includevano: artrite reumatoide (36,3%), sclerosi sistemica (23,1%) e malattia del tessuto connettivo mista (14,5%).

Risultati principali
Alla settimana 52, le variazioni medie aggiustate della FVC sono state le seguenti:
- Placebo: -107,1 mL (IC 95%: -156,1, -58,0)
- Nerandomilast 9 mg bid: -61,2 mL (IC 95%: -106,9, -15,5)
  differenza vs placebo: +45,9 mL (IC 95%: -20,8, +112,6)
- Nerandomilast 18 mg bid: -64,9 mL (IC 95%: -111, -18,7)
  differenza vs placebo: +42,2 mL (IC 95%: -24,9, +109,3)

L’esposizione media al trattamento fino al primo cut-off del database è stata di 15 mesi.

Il rischio di andare incontro ad una prima riacutizzazione di malattia, ad un’ospedalizzazione per causa respiratoria o al decesso è risultato ridotto nei gruppi trattati con nerandomilast rispetto al placebo, con hazard ratio pari a:
- 0,71 (IC 95%: 0,43–1,20) per nerandomilast 9 mg bid
- 0,56 (IC 95%: 0,33–0,96) per nerandomilast 18 mg bid

Safety
Gli eventi avversi gravi si sono verificati nel 39% dei pazienti con placebo, nel 33% di quelli con nerandomilast 9 mg bid, e nel 39,8% con nerandomilast 18 mg bid. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi si sono verificate, rispettivamente, nell’11%, 6,3% e 10,6% dei pazienti. L’evento avverso più frequente è stato la diarrea.

Riassumendo
In conclusione, nel sottogruppo di pazienti con ILD autoimmuni, nerandomilast ha dimostrato un’efficacia nel rallentare il declino della FVC in linea con quanto osservato nella popolazione complessiva dello studio FIBRONEER-ILD. Il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un’incidenza di eventi avversi gravi e di interruzioni del trattamento paragonabile a quella del placebo.

A che punto è l’iter regolatorio di nerandomilast
Nerandomilast ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dell'IPF nel febbraio 2022 e per il trattamento della PPF nell'aprile 2025. La FDA statunitense ha recentemente concesso la revisione prioritaria alla New Drug Application (NDA) per nerandomilast nell'IPF, con una data di inizio prevista per il quarto trimestre del 2025. È stata depositata presso la FDA anche una NDA per nerandomilast nella PPF. Le domande di autorizzazione per nerandomilast nell'IPF e nella PPF sono in corso di esame anche in Cina e nell'Unione Europea, con la presentazione di domande in altre aree geografiche.

Nicola Casella

Bibliografia
Hoffman-Vold AM et al. Efficacy and safety of nerandomilast in patients with autoimmune disease–related progressive pulmonary fibrosis: subgroup analysis of the FIBRONEER-ILD trial. LBA0003; EULAR 2025

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