Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a malattia tessuto connettivo, la combinazione ambrisentan-tadalafil funziona

Ortopedia e Reumatologia

I risultati di un'analisi post-hoc dello studio AMBITION, pubblicati su ARD, hanno dimostrato che la sottopopolazione di pazienti affetta ad ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (CTD-PAH) - in particolare quelli con malattia associata a sclerosi sistemica (Ssc-PAH), traggono beneficio dal trattamento di combinazione iniziale a base di ambrisentan e tadalafil in maniera pressochè analoga ai pazienti affetti da PAH idiopatica (iPAH) o ereditaria (hPAH). Lo studio è di particolare importanza in quanto risponde ad alcune incertezze (finora esistenti) relative al beneficio delle terapie aventi come bersaglio PAH in alcune forme di CTD-PAH.

I risultati di un'analisi post-hoc dello studio AMBITION (1), appena pubblicati sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases, hanno dimostrato che la sottopopolazione di pazienti affetta ad ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (CTD-PAH) – in particolare quelli con malattia associata a sclerosi sistemica (Ssc-PAH), traggono beneficio dal trattamento di combinazione iniziale a base di ambrisentan e tadalafil in maniera pressochè analoga ai pazienti affetti da PAH idiopatica (iPAH) o ereditaria (hPAH) (2).

Lo studio è di particolare importanza in quanto risponde ad alcune incertezze (finora esistenti) relative al beneficio delle terapie aventi come bersaglio PAH in alcune forme di CTD-PAH.

Razionale dello studio
La iPAH e la CTD-PAH (in particolare la Ssc-PAH) hanno rappresentato i sottogruppi principali di tutti i trial registrativi dei farmaci utilizzati nella PAH.

“Una recente metanalisi, che ha messo a confronto la risposta al trattamento nella iPAH e nella CTD-PAH, ha concluso che il trattamento di quest'ultima è meno efficace di quello per la iPAH sia in termini di incremento della distanza percorsa al test della deambulazione 6MWD che di riduzione del manifestarsi di eventi di peggioramento clinico – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.

Non solo:”Dati osservazionali – continuano i ricercatori – provenienti da pazienti affetti da SSc-PAH, evidenziano una riduzione della sopravvivenza rispetto a quanto osservato nei pazienti con iPAH, nonostante il risconto di una più modesta disfuzione emodinamica. Inoltre, i pazienti non-SSc-CTD-PAH mostrano curve di sopravvivenza simili a quelle rilevate nei pazienti con iPAH quando sono trattati con terapie aventi come target la PAH”.

Questa risposta attenuata, documentata in modo particolare in trial a breve durata, ha portato all'ipotesi che il test 6MWD utilizzati possa rappresentare un endpoint non appropriato nei pazienti con Ssc-PAH: “L' incremento della prevalenza di malattia venosa occlusiva – spiegano i ricercatori -, di un coinvolgimento occulto del cuore sinistro, di malattia polmonare associata e di un coinvolgimento muscolo-scheletrico in pazienti con Ssc-PAH sono stati proposti come possibili spiegazioni di quanto osservato in questo sottogruppo di pazienti.

AMBITION è uno studio randomizzato, in doppio cieco, che era stato disegnato per confrontare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di ambrisentan e tadalafil rispetto a entrambi i farmaci in monoterapia in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II e III e ipertensione polmonare.

AMBITION aveva dimostrato la capacità della combinazione di ambrisentan e tadalafil nel dimezzare il rischio di fallimento clinico (endpoint principale) nei pazienti con PAH naïve al trattamento rispetto a ambrisentan e tadalafil in monoterapia (p=<0,001).

L'obiettivo di questa analisi post-hoc è stato quello di verificare l'efficacia e la sicurezza di questo trattamento di combinazione nella popolazione di pazienti con CTD-PAH, come pure nel sottogruppo di pazienti affetti da Ssc-PAH, nonché di fornire dati sui pazienti con iPAH e hPAH allo scopo di indagare l'esistenza di risposte differenti al trattamento in base all'eziologia di PAH.

Disegno dello studio, molecole coinvolte e risultati principali
Lo studio AMBITION aveva originariamente randomizzato 500 pazienti (2:1:1) a ricevere ambrisentan più tadalafil (n=253) o solo ambrisentan (n=126) o solo tadalafil (n=121), titolati da 5 mg a 10 mg una volta al giorno e da 20 mg a 40 mg una volta al giorno, rispettivamente per ambrisentan e tadalafil.

L’endpoint principale dello studio era il tempo al primo evento di fallimento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, all’ospedalizzazione per il peggioramento dell’ipertensione polmonare, alla progressione della malattia o a una risposta clinica non soddisfacente nel lungo periodo.

Ambrisentan è un antagonista del recettore A per l'endotelina (ETA). mentre tadalafil è un inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE5). Entrambi i farmaci sono approvati negli Stati Uniti, in Europa e in altri Paesi in monoterapia da somministrarsi una sola volta al giorno per il trattamento dell’ipertensione polmonare (gruppo WHO 1), in pazienti con classe funzionale WHO/NYHA II o III. Ambrisentan è indicato in Usa per migliorare le abilità di esercizio e ritardare il peggioramento clinico della malattia e inj europa per migliorare le capacità di esercizio. Tadalafil è indicato in Usa e in Europa per migliorare l’abilità e la capacità di esercizio, rispettivamente.

Alla fine dello scorso anno, la Commissione Europea ha approvato una variazione delle indicazioni di ambrisentan per includere la possibilità del trattamento combinato con tadalafil nei pazienti con ipertensione pomonare (classe II e III) (2).

L'analisi post-hoc è stata condotta su 187 pazienti (dei 500 iniziali) affetti da CTD-PAH, dei quali 118 con Ssc-PAH.

I risultati hanno mostrato che la terapia di combinazione iniziale era in grado di ridurre il rischio di fallimento clinico rispetto alle singole monoterapie in ciascuno dei sottogruppi di pazienti considerati, sia quello affetto da CTD-PAH (HR= 0,43; IC95%= 0,24 – 0,77) che quello affetto da Ssc-PAH  (HR=0,44; IC=0,22-0,89).

Quanto alla safety, l'evento avverso (AE) più frequentemente documentato in entrambi i sottogruppi è stato l'edema periferico, in misura maggiore nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione rispetto alle singole monoterapie.

Implicazioni dello studio
I risultati di quest'analisi post-hoc, condotta in pazienti dello studio AMBITION affetti da CTD-PAH, suggerisce come il beneficio del trattamento di combinazione sia praticamente paragonabile a quello osservato nei pazienti con iPAH/hPAH, sia in termini di riduzione del rischio di fallimento clinico che di miglioramento della tolleranza all'esercizio fisico.

Non sono stati documentati nuovi segnali di safety nella coorte di pazienti affetta da CTD-PAH rispetto al campione di pazienti in toto dello studio, per quanto i tassi di AE e di AE seri, causa di abbandono definitivo del trattamento assegnato, siano stati più elevati nel gruppo di pazienti affetti da CTD-PAH rispetto al gruppo di pazienti affetti da iPAH/hPAH.

Pertanto, alla luce di questi dati, è possibile dedurre che, anche nei pazienti con CTD-PAH, un approccio aggressivo di trattamento, basato sulla terapia di combinazione iniziale ambrisentan-tadalafil, possa migliorare gli outcome e la tolleranza all'esercizio fisico rispetto alle singole monoterapia.

Nicola Casella

Bibliografia

1) https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=20033

2) Coghlan JG et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): subgroup analysis from the AMBITION trial. ARD Online First, published on December 30, 2016 as 10.1136/annrheumdis-2016-210236
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