Ipofosfatemia X-linked, risultati incoraggianti in Fase III per burosumab

Con un comunicato stampa, Ultragenyx Pharmaceutical ha annunciato i risultati positivi a 24 settimane provenienti dallo studio di Fase 3 in doppio cieco, controllato vs placebo, relativi all'impiego di burosumab in pazienti adulti affetti da Ipofosfatemia X-linked. Nello specifico, i pazienti trattati con questo farmaco hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della fosfatemia vs placebo, come pure un miglioramento statisticamente significativo della rigidità, della funzione fisica e del dolore. Inoltre, il profilo di eventi avversi è risultato consistente con quanto precedentemente osservato in studi in aperto condotti nell'adulto e nel bambino.

Con un comunicato stampa, Ultragenyx Pharmaceutical, società biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di prodotti innovativi per le malattie rare e ultra-rare, ha annunciato i risultati positivi a 24 settimane provenienti dallo studio di Fase 3 in doppio cieco, controllato vs placebo, relativi all'impiego di burosumab in pazienti adulti affetti da Ipofosfatemia X-linked.

Nello specifico, i pazienti trattati con questo farmaco hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della fosfatemia vs placebo, come pure un miglioramento statisticamente significativo della rigidità, della funzione fisica e del dolore.

Inoltre, il profilo di eventi avversi è risultato consistente con quanto precedentemente osservato in studi in aperto condotti nell'adulto e nel bambino.

Informazioni sull'ipofosfatemia X-linked
L'ipofosfatemia X-linked è un disturbo a carico del metabolismo del fosfato, caratterizzato da un'eccessiva escrezione di fosfato nelle urine con conseguente ipofosfatemia. E' una malattia a trasmissione dominante legata al cromosoma X, che colpisce sia i maschi che le femmine, anche se alcuni rapporti indicano che la malattia possa essere più grave nei maschi. L'ipofosfatemia X-linked è una malattia delle ossa caratterizzata da mineralizzazione inadeguata e da anomalie scheletriche tra cui: rachitismo, progressivo incurvamento della gamba, osteomalacia, dolore osseo, andatura ondeggiante, bassa statura, insufficienza motoria, debolezza muscolare, stenosi spinale, entesopatia e osteoartrite.

Informazioni su burosumab
Burosumab è un anticorpo monoclonale ricombinante totalmente umanizzato IgG1, scoperto da Kyowa Hakko Kirin, con la quale Ultragenyx Pharmaceutical Inc. ha implementato un accordo per il suo sviluppo clinico, diretto contro il fattore di crescita FGF23. FGF23 è un ormone che riduce la fosfatemia e i livelli di vitamina D attiva, regolando l'escrezione di fosfato e la produzione di vitamina D attiva ad opera del rene.

Disegno dello studio e risultati principali di efficacia
Lo studio ha reclutato 134 pazienti, randomizzati secondo uno schema 1:1 al trattamento con burosumab (alla dose di 1 mg/kg) o a placebo a cadenza mensile per 24 settimane.

Il trial ha soddisfatto l'endpoint primario (incremento della fosfatemia entro il range di normalità e del mantenimento di questi livelli fino a 24 settimane) nel 94% dei pazienti trattati con burosumab (n=68)  rispetto all'8% dei pazienti afferenti al gruppo placebo (n=66) (p<0,0001).
 
Il trial prevedeva anche la valutazione di tre endpoint secondari chiave pre-specificati, quali la rigidità e la funzione fisica, entrambi misurati dall'indice WOMAC, nonché il dolore misurato dalla domanda 3 dell'indice BFI (Brief Pain Inventory).

Infatti, a 24 settimane dall'inizio dello studio, la rigidità è migliorata da un punteggio medio pari a 7,87 punti per i pazienti trattati con burosumab rispetto ad un peggioramento di 0,25 punti nei pazienti del gruppo placebo (differenza media= 8,12; p=0,0122).

La funzione fisica è migliorata di 3,11 punti per i pazienti trattati con burosumab rispetto ad un peggioramento di 1,79 punto nei pazienti afferenti al gruppo placebo (differenza media= 4,9 punti; p=0,0478).

Il punteggio relativo al dominio “dolore” è aumentato di 0,79 punti nei pazienti trattati con l'anticorpo monoclonale rispetto a 0,32 punti nel gruppo placebo (differenza punteggio medio= 0,46 punti; p=0,0919).

Tutti i risultati ottenuti sopra, quindi, hanno documentato l'esistenza di un trend al miglioramento per tutti i tre endpoint secondari considerati.

Dopo aggiunstamento dei dati per fattori pre-pianificati, il miglioramento della rigidità nei pazienti trattati con burosumab ha mantenuto la significatività statistica,mentre i dati relativi alla funzione fisica e al dolore si sono addirittura irrobustiti.

Dati di safety
Non sono state documentate differenze di frequenza di eventi avversi legati e non al trattamento, come pure di eventi avversi seri tra i due gruppi in studio.

Tra gli eventi avversi più comuni (frequenza >10%) documentati nei pazienti trattati con burosumab o placebi sono stati documentati casi di lombalgia (burosumab= 15%; placebo= 9%), nasofaringite (burosumab= 13%; placebo= 9%), ascesso dentale (burosumab= 13%; placebo= 8%), reazioni al sito di iniezione (12% in entrambi i gruppi), cefalea (burosumab=12%; placebo= 8%), sindrome delle gambe senza riposo (burosumab= 12%; placebo= 8%), vertigini (burosumab= 10%; placebo= 6%), nausea (burosumab= 10%; placebo= 9%), artralgia (burosumab= 9%; placebo= 24%), dolore alle estremità (burosumab= 7%, placebo= 15%) e dolore orofaringeo (burosumab= 2%, placebo= 11%).
      
Informazioni sul programma di sviluppo clinico di burosumab
E' attualmente in corso un programma di sviluppo clinico congiunto Ultragenyx-Kyowa Hakko Kirin per l'impiego di questo anticorpo monoclonale sia nell'ipofosfatemia X-linked che nell'osteomalacia ad induzione tumorale, entrambe condizioni caratterizzate da un eccesso di livelli di FGF23. Attraverso il blocco di questo eccesso di livelli di FGF23 in questi pazienti, burosumab aumenta i processi di riassorbimento osseo renale nonché la produzione di vitamina D che, come è noto, incrementa l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato.

Con riferimento specifico agli studi di fase III relativi all'impiego del farmaco nell'ipofosfatemia X-linked, oltre allo studio qui presentato, Ultragenyx sta conducendo un secondo studio di Fase 3 in aperto di qualità dell'osso un 14 pazienti adulti affetti da questa condizione, volto a valutare il miglioramento dell'osteomalacia, la patologia ossea sottostante l'ipofosfatemia X-linked.

NC