Ipoparatiroidismo cronico, analisi ad interim (5 anni) conferma efficacia e sicurezza ormone paratiroideo ricombinante umano

Ortopedia e Reumatologia

L'impiego dell'ormone paratiroideo umano ricombinante 1-84 (rhPTH[1-84]) č ancora sicuro ed efficace dopo 5 anni di impiego continuo. La conferma giunge dalla pubblicazione su JCEM dell'analisi ad interim (5 anni) della fase di estensione a lungo termine dello studio REPLACE (trial RACE: Open-label Study Investigating the Safety and Tolerability of NPSP558, a Recombinant Human Parathyroid Hormone [rhPTH(1-84)], for the Treatment of Adults With Hypoparathyroidism—A Clinical Extension Study).

L'impiego dell'ormone paratiroideo umano ricombinante 1-84 (rhPTH[1-84]) è ancora sicuro ed efficace dopo 5 anni di impiego continuo.

La conferma giunge dalla pubblicazione su JCEM dell'analisi ad interim (5 anni) della fase di estensione a lungo termine dello studio REPLACE (trial RACE: Open-label Study Investigating the Safety and Tolerability of NPSP558, a Recombinant Human Parathyroid Hormone [rhPTH(1-84)], for the Treatment of Adults With Hypoparathyroidism—A Clinical Extension Study).

L'ipoparatiroidismo è un disordine dell'omeostasi minerale, caratterizzato dall'assenza o da deficit rilevante di ormone paratiroideo (PTH), che si associa, clinicamente, ad ipocalcemia, iperfosfatemia e riduzione del riassorbimento tubulare di calcio, spesso responsabile dell'insorgenza di ipercalciuria.

Il PTH, come è noto, gioca un ruolo centrale nell'omeostasi minerale, stimolando il riassorbimento renale di calcio, promuovendo l'escrezione renale di fosfato e stimolando la conversione di 25-idrossivitamina D [25(OH)D] in 1,25-diidrossivitamina D (1,25[OH]2D), la forma attiva della vitamina in questione che,stimola l'assorbimento di calcio e fosfato dal tratto gastrointestinale.

Non solo: PTH è un potente regolatore del turnover osseo (es: accoppiamento processi di riassorbimento e formazione di tessuto osseo), per cui un deficit di questo ormone si ripercuote negativamente sui processi summenzionati.

I limiti della terapia convenzionale dell'ipoparatiroidismo e il razionale della terapia di sostituzione del PTH
La terapia convenzionale dell'ipoparatiroidismo si basa sull'assunzione  di calcio e di vitamina D attiva (calcitriolo), come pure di diuretici tiazidici e di supplementazione di magnesio al bisogno. Se, però, l'adozione di questo approccio di trattamento è in grado di correggere l'ipocalcemia associata all'ipoparatiroidismo, tale intervento non sostituisce le altre funzioni di PTH e può essere responsabile dell'insorgenza o del peggioramento della ipercalciuria.

Inoltre, la terapia convenzionale, come se non bastasse, è afflitta da alcuni problemi di frequente riscontro, come l'insorgenza imprevedibile di episodi di ipo- e di iper- calcemia, come pure di altre complicanze quali le calcificazioni extra-scheletriche, la nefrolitiasi, la nefrocalcinosi e la riduzione della funzionalità renale. Ne consegue che non sono rare le osservazioni di ridotta qualità della vita e di sintomi di ipocalcemia nei pazienti con ipoparatiroidismo sottoposti a terapia convenzionale.

RhPTH[1-84] è un PTH a lunghezza piena, approvato negli Usa e in Europa come trattamento aggiuntivo nei pazienti affetti da ipoparatiroidismo. La sicurezza e l'efficacia di questo farmaco è stata dimostrata in studi a breve termine, controllati vs. placebo e in aperto.

Nello studio registrativo REPLACE  (Use of NPSP558 in the Treatment of Hypoparathyroidism), un trial di fase 3 della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato vs. placebo, condotto su 134 pazienti, il 53% di quelli trattati con il farmaco ha soddisfatto l'endpoint primario dello studio (riduzione uguale o superiore al 50% delle dosi di calcio e calcitriolo rispetto al basale insieme al mantenimento della calciuria, corretta per albumina, entro valori normali) vs. 2% di pazienti in trattamento con placebo.

Inoltre, i pazienti in trattamento con rhPTH[1-84] nello studio REPLACE avevano mostrato riduzioni significative della fosforemia durante le 24 settimane del trial, rispetto ai pazienti trattati con placebo. In entrambi i gruppi in studio, l'escrezione urinaria di calcio di era ridotta rispetto alle condizioni di partenza; a 24 settimane, però, ancora una volta in entrambi i gruppi, la calciuria media è rimasta al di sopra del limite superiore di normalità (ULT) nelle pazienti di sesso femminile e quasi prossima alla ULN nei pazienti di sesso maschile.

Lo studio di estensione RACE era uno studio di estensione, in aperto, disegnato allo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine di rhPTH[1-84] in pazienti affetti da ipoparatiroidismo.

Il nuovo studio pubblicato riporta i dati di sicurezza ed efficacia del trattamento a 5 anni ed esamina la variazioni osservate in termini di omeostasi mineale, funzione renale e parametri scheletrici.

Lo studio
RACE ha reclutato 49 pazienti, provenienti dallo studio REPLACE, l'82% dei quali era di sesso femminile ed aveva un'età media di 48 anni e una durata di ipoparatiroidismo pari, circa, a 16 anni.

L'endpoint primario di efficacia era lo stesso dello studio REPLACE. I pazienti reclutati avevano iniziato il trattamento con 25 o 50 µg/die di rhPTH(1-84). La posologia di somministrazione, successivamente, è stata titolata verso l'alto o verso il basso (fino ad uno scostamento massimo di
100 µg/die in base alla calcemia, con l'obiettivo di mantenere questo parametro, corretto per l'albumina, tra 8 e 9 mg/dl.

Dei 49 pazienti inizialmente reclutati, 40 hanno completato 5 anni di trattamento. Dall'analisi dei risultati, è emerso che i livelli medi di calcemia corretti per l'albumina si sono mantenuti nel range 8,2-8,7 mg/dl. Facendo un confronto con i valori di partenza, dopo 5 anni, i livelli di calciuria, di fosforemia e di prodotto calcio-fosforo si sono ridotti, rispettivamente, di 101,2 ± 236,24 mg/24 ore,  1,0 ± 0,78 mg/dl, e 8,5 ± 8,29 mg2/dL2.

Anche i livelli di creatininemia e di eGFR sono rimasti praticamente immutati.

Sono stati documentati eventi avversi legati al trattamento in 48 pazienti (98% ipocalcemia, 36,7% spasmi muscolari, 32,7% parestesia, 30,6% sinusite, 30,6% nausea) ed eventi avversi seri in 13 pazienti (26,5%).

A 5 anni, 28 pazienti (pari al 70% sul totale) hanno soddisfatto l'endpoint composito di efficacia.

Infine, last but not least, si è osservato un incremento dei marker di turnover osseo, che hanno raggiunto un picco a 12 mesi, per poi ripiegare su livelli che, comunque, si sono mantenuti al di sopra rispetto a quelli documentati nelle condizioni di partenza.

Le implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio RACE hanno enfatizzato l'importanza di questi nuovi dati di follow-up, ricordando che questi pazienti presentano, generalmente, una malattia cronicizzata. Il farmaco, a 5 anni, si conferma efficace e sicuro, e ciò è di particolare importanza se si pensa che il trial originale (REPLACE) aveva una durata di sole 26 settimane.

NC

Bibliografia
Mannstadt M et al. Safety and Efficacy of 5 Years of Treatment With Recombinant Human Parathyroid Hormone in Adults With Hypoparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 104, Issue 11, November 2019, Pages 5136–5147
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