Ixekizumab (LY2439821), un nuovo anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro l’ interleuchina-17 (IL-17), si è dimostrato superiore al placebo sia sul fronte del miglioramento dei sintomi dell’artrite reumatoide (AR) sia su quello della riduzione dell’attività della malattia in uno studio di fase II appena presentato al recente congresso della European League Against Rheumatism (EULAR), terminato da poco a Berlino. Inoltre, l’anticorpo si è dimostrato efficace tanto nei pazienti già trattati senza successo con un anti-TNF quanto nei pazienti naïve ai biologici.

Lo studio riporta nuovamente in auge l’IL-17 come possibile bersaglio per il trattamento dell’AR. Gli studi precedenti sugli anti-IL17, infatti, hanno dato risultati contrastanti.

Questa citochina ha attirato l’interesse dei ricercatori in quanto attiva la risposta immunitaria Th17-mediata, che sembra avere un ruolo importante nel processo autoimmune alla base della malattia. Di conseguenza, diversi agenti anti-IL17 sono stati oggetto di sperimentazione, ma i vari studi fatti hanno dato risultati contraddittori.

Al congresso EULAR del 2009 due anticorpi anti-IL17 - uno dei quali era ixekinumab, l'altro secukinumab - avevano mostrato una buona efficacia in studi preliminari. Tuttavia, l’insuccesso di secukinumab in uno studio di fase II presentato nel 2010 aveva fatto sorgere dubbi sulla validità dell’IL-17 come bersaglio. L’ultimo studio presentato ora a Berlino contribuisce invece a riaccendere le speranze in questo senso.

Il trial, presentato da Mark Genovese, della Stanford University di Palo Alto, in California, ha coinvolto 448 pazienti con AR trattati con cinque diversi dosaggi di ixekinumab oppure placebo, somministrati mediante iniezione sottocutanea una volta alla settimana per 3 settimane e poi ogni 2 settimane per un totale di sette iniezioni.

Il dosaggio di ixekizumab variava da 3 a 180 mg per iniezione e i pazienti già trattati in precedenza con anti-TNF, 178 in tutto, sono stati trattati solo con i due dosaggi più elevati (80 o 180 mg) oppure placebo.

I partecipanti erano malati mediamente da circa 7 anni, avevano in media 53 anni e un DAS28 pari a 5,9. Circa la metà era già in trattamento con corticosteroidi e, tra quelli già trattati con farmaci biologici, circa il 40% aveva già provato due o più anti-TNF prima di partecipare allo studio.

L’endpoint primario del trial era la risposta ACR20 dopo 12 settimane e su questo fronte, nel gruppo di pazienti naive ai biologici, tutte le dosi testate di ixekizumab hanno portato a percentuali di risposta superiori rispetto al placebo, ma la differenza è risultata statisticamente significativa solo per il dosaggio pari a 30 mg: 70% contro 35% (P <0,05).

Nel gruppo di pazienti già trattati coi biologici si sono ottenute percentuali di risposta ACR20 di circa il 40% dopo 12 settimane con entrambe le dosi di ixekizumab contro poco più del 20% nei controlli (P < 0,05 per entrambi i confronti).

In entrambi i sottogruppi di pazienti si è osservata una relazione più chiara tra dose e risposta quando si è misurata l'efficacia in termini di variazione del DAS28. In questo caso, infatti, si è ottenuta una riduzione maggiore del punteggio con tutte le dosi testate di ixekizumab rispetto al placebo e un pattern simile si è osservato per i livelli medi della proteina C-reattiva.

La comparsa di eventi avversi durante il trattamento è stata abbastanza comune in tutti e due i gruppi, con un’incidenza del 45-62% nei gruppi ixekizumab e di circa il 55% nel gruppo placebo. Inoltre, ha riferito Genovese, i pazienti che hanno interrotto lo studio a causa degli eventi avversi sono stati molto pochi (in totale quattro in tutto il campione)

Gli eventi avversi più frequenti comparsi durante il trattamento e risultati più comuni con l’anticorpo sono stati le infezioni delle vie aeree superiori e delle vie urinarie, le reazioni allergiche o di ipersensibilità sistemiche, il dolore nella sede dell’iniezione e la cefalea, nessuno, tuttavia, con un’incidenza superiore al 10%.

Le infezioni sono state leggermente più frequenti con i dosaggi più elevati di ixekizumab rispetto ai dosaggi più bassi e al placebo. Ma le infezioni gravi, otto in tutto, si sono verificate solo nei pazienti trattati con i due dosaggi più elevati di farmaco e anche gli eventi avversi gravi di qualunque altro tipo si sono manifestati prevalentemente in questi due gruppi.

Genovese ha concluso la sua presentazione dicendo che l’anticorpo è ragionevolmente efficace, agisce rapidamente e ha un profilo di sicurezza paragonabile a quello di altri biologici.

Michael Schiff, della University of Colorado, non coinvolto nello studio, ha commentato il lavoro dicendo che questi nuovi dati su ixekizumab implicano che l’IL17 merita di essere ulteriormente studiato come bersaglio terapeutico nell’AR.

Schiff ha anche fatto notare che esistono diversi sottotipi di IL-17 e non è ancora chiaro se l’IL-17A sia un target appropriato per l'AR o se sia necessario colpire tanto l’IL-17A quanto l’IL-17F. Occorre lavorarci su, ha detto l’esperto.

M. Genovese, et al. A phase 2 study of multiple subcutaneous doses of LY2439821, an anti-IL-17 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis in two populations: naïve to biologic therapy or inadequate responders to tumor necrosis factor alpha inhibitors. EULAR 2012; abstract OP0021