I pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) trattati con belimumab hanno mostrato cambiamenti significativi dei biomarker immunologici in parallelo con la risposta clinica al farmaco. Lo evidenzia un’analisi post-hoc di due studi di fase III, uno di 52 settimane (BLISS-52) e l’altro di 76 (BLISS-76), che hanno confrontato due diversi dosaggi del biologico (1 mg/kg o 10 mg/kg) con un placebo, in aggiunta alla terapia standard per il LES in entrambi i gruppi. Il lavoro è pubblicato sul numero di luglio di Arthritis & Rheumatism.

Nel corso di un anno, i livelli di immunoglobulina G (IgG) sono diminuiti del 15,3% nei pazienti trattati con belimumab contro una riduzione del 2,5% in quelli trattati con placebo (P <0,001).

Nel frattempo, i pazienti nei quali le IgG sono scese a livelli normali entro il quarto mese hanno mostrato percentuali di risposta del 65% su un indice di attività della malattia clinica a un anno, contro il 50% nei pazienti con livelli di IgG persistentemente elevati (P < 0,001).

Nell’introduzione del lavoro, gli autori spiegano che alcuni studi hanno suggerito che seguire l’andamento dei biomarker immunitari che contraddistinguono il LES potrebbe aiutare a predire la risposta clinica e lo sviluppo dei flare.

Belimumab è un anticorpo monoclonale che neutralizza lo stimolatore dei linfociti B (BLyS) e si è dimostrato efficace nei pazienti con LES positivi agli anticorpi anti-nucleo e anti- DNA a doppia elica (dsDNA). Per verificare se vi fosse una correlazione tra biomarker e risposta clinica al farmaco, gli autori dello studio (guidati da William Stohl, della University of Southern California di Los Angeles) hanno combinato i dati degli studi BLISS-52 e BLISS-76, valutando le variazioni degli autoanticorpi, delle immunoglobuline e dei livelli del complemento; nello studio BLISS-76 sono stata analizzate anche le variazioni delle popolazioni di linfociti B e T e gli effetti sui livelli anticorpali indotti da precedenti vaccinazioni.

In entrambi gli studi, che nell’insieme hanno coinvolto 1.684 pazienti, i partecipanti trattati con 10 mg di belimumab, più il trattamento standard per il LES (comprendente agenti tra cui antimalarici, immunosopressori e steroidi) hanno mostrato miglioramenti significativi del LES responder index a un anno.
Durante il corso dell'anno, i livelli di anti-dsDNA sono scesi del 40,8% nei pazienti trattati con belimumab 10 mg contro una riduzione del 10,2% nel gruppo placebo e anche di altri autoanticorpi (come gli anti-Sm e le IgG anticardiolipina) sono diminuiti in modo significativo nel gruppo in trattamento attivo, più che non nel gruppo placebo.

Nel gruppo trattato con il biologico sono stati osservati anche miglioramenti del complemento, arrivato fino a  livelli normali in una percentuale di pazienti superiore rispetto al gruppo placebo, e sceso al di sotto del normale in quest'ultimo gruppo (P = 0,002).
Gli aumenti del complemento sono andati di pari passo con la risposta clinica, visto che i pazienti in cui i livelli dei C4 si sono normalizzati dopo un mese e 4 mesi hanno mostrato tassi di risposta del 52 e 54% rispettivamente, mentre i pazienti i cui livelli di C4 sono rimasti bassi hanno mostrato tassi di risposta del 41 (P = 0,02) e  42% (P <0,01).

Analogamente, solo il 19% dei pazienti i cui livelli di C3 erano arrivati a livelli normali nel giro di un mese hanno avuto una riacutizzazione grave durante l'anno di studio contro il 27% di quelli con livelli persistentemente bassi (P = 0,04).
Tra gli effetti del trattamento sui linfociti si sono viste diminuzioni significative dei sottotipi associati all'attività della malattia, come i CD19 + e i CD20+ (P <0,001), senza effetti sui linfociti B della memoria o sui  linfociti T che sono necessari per il corretto funzionamento del sistema immunitario.

Per esempio, nei pazienti che erano stati vaccinati contro lo pneumococco e il tetano nei 5 anni precedenti, non si è osservato nessun cambiamento nei livelli preesistenti di anticorpi specifici contro l’antigene del vaccino, il che, fanno notare i ricercatori, è "coerente con la conservazione dei linfociti B della memoria e dei linfociti T. A differenza di altre cellule B, spiegano infatti gli autori, le cellule B della memoria non sembrano aver bisogno di BLyS per la sopravvivenza.
Nei due studi randomizzati, l’incidenza delle infezioni gravi non è stata più comune tra i pazienti trattati con belimumab.

"Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il trattamento con belimumab non compromette la risposta immunitaria alle infezioni" scrivono i ricercatori.
Inoltre, concludono, belimumab promuove la normalizzazione dell’attività sierologica e riduce i sottogruppi di linfociti B dipendenti da BLyS nei pazienti con Les clinicamente e sierologicamente attivo. Una maggiore attività sierologica può essere predittiva di una migliore risposta terapeutica a belimumab.

W. Stohl, et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reduces select B cell populations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2328-2337
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