Lupus, anifrolumab efficace in fase 3 nello studio TULIP-2 #ACR2019

Ortopedia e Reumatologia

Presentati, nel corso del congresso annuale ACR, i risultati dello studio TULIP-2 relativi all'impiego di anifrolumab, un anticorpo monoclonale sperimentale totalmente umanizzato anti interferone di tipo 1, in pazienti affetti da lupus di grado moderato-severo. I risultati presentati sono stati positivi, in quanto il farmaco č risultato superiore al placebo in relazione a molteplici endpoint di efficacia, quali l'attivitā di malattia complessiva, la malattia cutanea e la riduzione del ricorso agli steroidi orali (il tutto in assenza di nuovi segnali di safety).

Sono stati presentati, nel corso del congresso annale dell’American College of Rheumatology, i risultati dello studio TULIP-2 relativi all’impiego di anifrolumab, un anticorpo monoclonale sperimentale totalmente umanizzato anti interferone di tipo 1, in pazienti affetti da lupus di grado moderato-severo.

I risultati presentati sono stati positivi, in quanto il farmaco è risultato superiore al placebo in relazione a molteplici endpoint di efficacia, quali l’attività di malattia complessiva, la malattia cutanea e la riduzione del ricorso agli steroidi orali (il tutto in assenza di nuovi segnali di safety).

Informazioni su anifrolumab
Anifrolumab (precedentemente MEDI-546) è un anticorpo monoclonale sperimentale completamente umano che si lega alla sottounità 1 del recettore dell'interferone di tipo 1, bloccando l'attività di tutti gli interferoni di tipo 1, compresi IFN-α, IFN-β e IFN-ω. Gli interferoni di tipo 1 sono citochine coinvolte nei percorsi infiammatori. Il 60% - 80% dei pazienti adulti con lupus si caratterizza per un’elevata espressione genica di interferone di tipo 1, che si è dimostrato essere correlata con l'attività di malattia. Il farmaco va somministrato per via endovenosa ma è in studio anche la formulazione sottocutanea.

Lo studio, in sintesi
Lo studio TULIP-2, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, è il secondo degli studi del programma di studi clinici TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via Interferon Pathway), avente l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di anifrolumab rispetto al placebo in pazienti con LES di grado moderato-severo, sottoposti a trattamento standard terapeutico.

I pazienti inclusi nello studio sono stati randomizzati, secondo lo schema 1:1, al trattamento, per 48 settimane, con un'infusione endovenosa mensile a dose fissa di 300 mg di anifrolumab o placebo.

I pazienti reclutati soddisfacevano i criteri ACR per il LES e avevano un punteggio SLEDAI-2K ≥6 e BILAG >1 A o >2 B. L’endpoint primario era dato dalla riduzione dell’attività di malattia, misurata come risposta BICLA (British Isles Lupus Assessment Group basato sul Composite Lupus Assessment Group) a 52 settimane.  Il BICLA richiede un miglioramento in tutti gli organi con attività patologica al basale senza nuove riacutizzazioni. L’impiego di steroidi orali era inizialmente stabile in entrambi i gruppi, eccezion fatta per la fase di riduzione graduale della posologia a livelli prednisone equivalenti ≤7,5 mg/die all’inizio del trial, prevista obbligatoriamente dal protocollo dello studio.

Su 365 pazienti inizialmente randomizzati, 362 erano stati sottoposti ad almeno una somministrazione del trattamento assegnato dalla randomizzazione e sono stati inclusi per le analisi successive (anifrolumab: n=180; placebo: n=182). Le caratteristiche demografiche e di malattia iniziali erano pressochè sovrapponibili tra i 2 gruppi. Alla fine del trial, l’85% dei pazienti trattati con anifrolumab e il 71,4 di quelli allocati all’altro gruppo aveva portato a termine il trattamento assegnato dalla randomizzazione.

Dai risultati è emersa la superiorità di anifrolumab rispetto al placebo per quanto riguarda l’endpoint primario della risposta BICLA (47,8% vs 31,5%, rispettivamente, p=0,001) ed alcuni endpoint secondari chiave, quali: 1) la riduzione d’impiego di steroidi orali (51,5% vs 30,2%; p=0,014) 2) la risposta “Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index”  (49% vs 25%; p=0,039); 3) il tasso annualizzato di recidive, numericamente inferiore nei pazienti trattati con anifrolumab (0,43 vs 0,64; RR= 0,67 [IC95%: 0,48, 0,94]; p=0,081).

Non solo: l’efficacia di anifrolumab è risultata suffragata anche dal riscontro di differenze numeriche a favori di anifrolumab relative ad alcuni endpoint multipli secondari (non aggiustati), tra i quali: 1) la risposta SRI(4) (55,5% vs. 37,3%; p<0,001); 2) il tempo all’insorgenza della risposta sostenuta BICLA fino ad un anno (HR=1,55; IC95%: 1,11, 2,18; p=0,011); 3) il tempo alla prima recidiva (HR=0,65; IC95%:0,46, 0,91; p=0,013).

Nei pazienti con elevata espressione genica iniziale del gene di interferone, anifrolumab è stato in grado di reprimere il gene, neutralizzandone l’espressione, dopo 12 settimana (mediana soppressione espressione genica: 88%). Tale attività di neutralizzazione dell’espressione genica si è mantenuta fino ad un anno.

Da ultimo, i livelli sierici di anti-dsDNA sono andati verso la normalizzazione a seguito del trattamento con l’anticorpo anti-interferone di tipo 1.

I dati di safety
Il profilo di sicurezza di anifrolumab sono risultati simili a quelli dei trial precedenti. Sono stati documentati più frequentemente casi di herpes zoster nei pazienti trattati con il farmaco (7,2%) rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (1,1%). Per contro, la frequenza di eventi avversi seri è risultata inferiore nei pazienti trattati con l’anticorpo monoclonale rispetto a quanto visto nel gruppo placebo (8,3% e 17%, rispettivamente), come pure quella degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco (2,8% vs. 7,1%). Da ultimo, una percentuale assai ridotta di pazienti (0,6%) ha sviluppato anticorpi contro il farmaco.

Le implicazioni dello studio
La presentazione dei risultati incoraggianti dello studio TULIP-2 al Congresso è giunta quasi in concomitanza con la pubblicazione, su Lancet Rheumatology (2), dei risultati dell’altro trial di fase 3 condotto, lo studio TULIP-1 che, a differenza dell’altro, non ha raggiunto l’endpoint primario (risposta SRI4), pur risultando efficace su molti endpoint secondari.

A questo punto bisognerà vedere come reagiranno le autorità regolatorie, con uno studio di successo e uno che non ha raggiunto l'end point. Non si può escludere, a questo punto, la richiesta di un terzo studio da effettuare, che però richiederebbe molto tempo per essere completato. I precedenti giocano a favore del farmaco di AstraZeneca in quanto anche il belimumab aveva avuto risultati contrastanti (in uno dei tre studi registrativi il farmaco non fece meglio del placebo) eppure fu approvato dall’Fda e poi dall’Ema.

NC

Bibliografia
1) Morand E et al. Efficacy and Safety of Anifrolumab in Patients with Moderate to Severe Systemic Lupus Erythematosus: Results of the Second Phase 3 Randomized Controlled Trial. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract L17
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2) Furie RA et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Rheumatol 2019Published OnlineNovember 11, 2019 https://doi.org/10.1016/ S2665-9913(19)30076-1
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