Ortopedia e Reumatologia

Lupus, anifrolumab mantiene a lungo termine la remissione e il miglioramento della qualità di vita #ACR2023

Sono stati presentati al recente congresso ACR i risultati di due analisi post-hoc dei dati della fase di estensione dei trial clinici registrativi di fase III TULIP sull'impiego di anifrolumab (farmaco di nuova introduzione) in pazienti affetti da lupus. Dai risultati è emersa la capacità del farmaco di preservare il raggiungimento della remissione DORIS (1) e il miglioramento della qualità della vita (questionario SF-36 v.2) fino a 4 anni dall'inizio del trattamento (2), in costanza di riduzione del ricorso agli steroidi e in associazione ad un profilo di safety accettabile.

Presentati al recente congresso ACR i risultati di due analisi post-hoc dei dati della fase di estensione dei trial clinici registrativi di fase III TULIP sull’impiego di anifrolumab (farmaco di nuova introduzione) in pazienti affetti da lupus.

Dai risultati è emersa la capacità del farmaco di preservare il raggiungimento della remissione DORIS (1) e il miglioramento della qualità della vita (questionario SF-36 v.2) fino a 4 anni dall’inizio del trattamento (2), in costanza di riduzione del ricorso agli steroidi e in associazione ad un profilo di safety accettabile.

Informazioni su anifrolumab e gli studi TULIP 1 e 2
Secondo farmaco biologico approvato per il lupus, anifrolumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che si lega alla sottounità 1 del recettore dell'interferone di tipo I, bloccando l'attività di tutti gli interferoni di tipo I. Gli interferoni di tipo I come IFN-alpha, IFN-beta e IFN-kappa sono citochine coinvolte nella regolazione dei percorsi infiammatori interessati dal lupus. La maggior parte dei pazienti adulti con lupus ha un aumento di attività a livello della via dell’IFN di tipo I che ha dimostrato essere correlata all'attività e alla gravità della malattia.



Lo scorso 30 marzo AIFA ha approvato la rimborsabilità di anifrolumab come terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti adulti affetti da lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, in forma da moderata a severa, nonostante la terapia standard.

L’approvazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco è basata sui risultati del programma di sviluppo clinico di anifrolumab, che include i due studi di Fase III TULIP (1 e 2) e lo Studio di Fase II MUSE. Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto anifrolumab ha registrato una riduzione nell’attività complessiva di malattia per tutti i distretti interessati al basale e ha raggiunto una riduzione duratura nell’utilizzo dei glucocorticoidi orali rispetto al placebo.

Focalizzando la nostra attenzione sul programma di studi clinici TULIP (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway), TULIP-1 e TULIP-2 erano due trial randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti con LES da moderato a grave sottoposti a trattamento standard - almeno uno tra steroidi orali (OCS), antimalarici e immunosoppressori (metotrexato, azatioprina o micofenolato mofetile) – che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di anifrolumab rispetto al placebo.

Lo Studio TULIP-2 ha dimostrato la superiorità di anifrolumab rispetto al placebo nei molteplici endpoint di efficacia per entrambi i bracci che venivano contemporaneamente trattati con terapia standard. In questo studio, 362 pazienti erano stati randomizzati (1:1) a trattamento con una dose fissa di 300 mg di anifrolumab somministrato per via intravenosa, o placebo ogni 4 settimane. Lo Studio TULIP-2 ha valutato l’effetto di anifrolumab nel ridurre l’attività della malattia valutata in base alla scala BILAG-Based Composite Lupus Assessment (BICLA).

Nello Studio TULIP-1, 457 pazienti erano stati randomizzati (1:2:2) a trattamento con una dose fissa di 150 mg di anifrolumab, 300 mg di anifrolumab o placebo ogni 4 settimane, somministrato per via intravenosa, in aggiunta alla terapia standard. Questo non ha raggiunto il proprio l’endpoint primario, basato sulla misurazione composita dello SLE Responder Index 4 (SRI4).

Al di là delle differenze tra i due trial, anifrolumab ha migliorato l’attività di malattia nei pazienti con LES in entrambi gli studi TULIP.

Studio di estensione in aperto
TULIP-LTE è il primo trial clinico randomizzato di estensione a 3 anni, controllato vs. placebo, in doppio cieco, condotto in pazienti con LES (in base ai criteri ACR 1997).

I pazienti inclusi in questo studio erano stati randomizzati a trattamento endovena con anifrolumab 300 mg o con placebo ogni 4 settimane nei trial TULIP-1/TULIP-2 e hanno continuato il trattamento assegnato dalla randomizzazione nella fase di estensione per 3 anni, in aggiunta alla terapia standard.

Ecco, di seguito, una breve disamina delle due analisi post-hoc presentate al congresso.

Prima analisi post-hoc: raggiungimento e mantenimento della remissione DORIS
Razionale e obiettivi: definizione di remissione DORIS
La remissione rappresenta un obiettivo terapeutico consolidato nei pazienti con LES perché è associata a una riduzione dell'accumulo di danno d’organo e delle riacutizzazioni e ad un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute.

E’ definita come uno stato di inattività di malattia e può essere sostanzialmente distinta in remissione clinica (assenza di segni e sintomi di attività di malattia in pazienti con riduzione del complemento e/o positività di anticorpi anti-DNA nativo) e remissione completa (assenza di alterazioni cliniche e sierologiche). Per definire la remissione vengono utilizzati indici di attività di malattia, in particolare i più usati sono il Systemic lupus erythematosus Disease activity index – 2000 (SLEDAI-2K) e il Physician Global Assessment (PGA).

Una delle due definizioni di remissione attualmente più utilizzate è quella proposta dal Gruppo di Studio Internazionale DORIS. Questa definisce la remissione completa come SLEDAI-2K=O e PGA <0,5 e la remissione clinica come clinica! SLEDAI-2K=0 (vi può essere punteggio legato alle alterazioni sierologiche) e PGA <0,5 (secondo una scala 0-3); viene consentita, inoltre, la terapia con una dose di prednisone equivalente ≤5 mg/die e/o antimalarici e/o immunosoppressori a dosaggio standard.

In una precedente analisi post hoc dei dati in pool degli studi di fase 3 TULIP-1 e TULIP-2, la remissione DORIS è stata raggiunta più frequentemente con anifrolumab rispetto al placebo in pazienti con LES da moderato a grave.
In questa analisi post-hoc presentata al congresso, è stato valutato il raggiungimento della remissione DORIS durante il trattamento con anifrolumab per 4 anni negli studi randomizzato in doppio cieco di fase 3 TULIP-1/TULIP-2 e nella fase di estensione (LTE).

Risultati principali
Complessivamente, 369 pazienti (anifrolumab 300 mg, n=257; placebo, n=112) che hanno continuato il trattamento nello studio LTE sono stati analizzati per 4 anni (un anno nello studio originario, tre anni nello studio LTE).
“In questa analisi post-hoc – ha ricordato ai nostri microfoni Matteo Piga (professore associato di Reumatologia presso l’ Università degli Studi di Cagliari) -  il dato più interessante è che è stata confermata, innanzitutto, la rapidità d'azione del farmaco, con una modifica dell'attività  di malattia che si osserva già dalle prime settimane di trattamento rispetto al braccio placebo e che, inoltre, si mantiene per tutta la durata dello studio”.
Infatti, dai risultati è emerso che il tempo alla prima remissione DORIS è risultato più breve nei pazienti trattati con anifrolumab rispetto al placebo ( hazard ratio: 1,49; IC95%:1,04-2,19, p=0,034).

Il raggiungimento della remissione DORIS è aumentato dal basale dello studio TULIP di partenza (1 o 2) alla Settimana 208; alla prima visita nello studio LTE (Settimana 64), il 21,2% dei pazienti trattati con anifrolumab aveva raggiunto la remissione DORIS rispetto all'11,8% del gruppo placebo (odds ratio: 2,1; IC95%: 1,0-4,1, p=0,036); una trend simile è stato osservato fino alla Settimana 208 (33,0% vs 21,4%; OR:1,8; IC95%: 0,9-3,5, p=0,089).

I pazienti trattati con anifrolumab hanno trascorso nello stato di remissione DORIS un tempo cumulativo (p=0,002) e una percentuale di tempo (p=0,002) maggiori rispetto al placebo.
Nello specifico, una percentuale maggiore di pazienti trattati con anifrolumab si trovava in uno stato di remissione DORIS ≥20% del tempo rispetto al placebo (OR:2,9; IC95%:1,6-5,2, p=0,001) e ≥50% del tempo (OR:2,3; IC95% CI 1,1-5,0, p=0,030).

Inoltre, rispetto al placebo, i pazienti trattati con anifrolumab avevano maggiori probabilità di mantenere lo stato di remissione DORIS per ≥3 visite consecutive (OR: 2,1; IC95%: 1,2-3,6, P=0,013) e ≥5 visite (OR 2,3, 95% CI 1,1-4,8, p=0,022).

Riassumendo
In conclusione, il trattamento con anifrolumab, in aggiunta alla terapia standard, è risultato associato con un raggiungimento più frequente e duraturo della remissione DORIS rispetto al placebo sia durante lo studio TULIP originario di provenienza che durante la fase LTE (in totale: 4 anni).

I dati di TULIP-LTE, inoltre, suggeriscono che DORIS, una definizione di remissione associata a migliori risultati clinici, rappresenta un obiettivo terapeutico raggiungibile con l’impiego a lungo termine di anifrolumab.

Seconda analisi post.hoc: miglioramento sostenuto nel tempo della qualità della vita
Razionale e obiettivi
Il lupus, come è noto, è una malattia cronica che riduce progressivamente la qualità di vita correlata alla salute dei pazienti.

In un'analisi post hoc degli studi TULIP, i pazienti trattati con anifrolumab hanno riportato miglioramenti numerici di entità maggiore di alcuni outcome riferiti dai pazienti (Patient Global Assessment, SF-36, Lupus Quality of Life, FACIT-F, e pain Numerical Rating Scale) rispetto a quelli che trattati con placebo.

In questa nuova analisi post-hoc, è stato valutato l’impatto a lungo termine del trattamento con anifrolumab sulla qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL) nello studio TULIP-LTE di fase 3, controllato con placebo.
La HRQoL, compreso il benessere fisico e mentale riferito dal paziente, è stata valutata utilizzando lo strumento SF-36v2.

Sono state analizzate per ciascun gruppo di trattamento le percentuali di pazienti classificati come responder (definiti da cambiamenti positivi nelle risposte rispetto al basale maggiori o uguali alle differenze minime clinicamente importanti [MCID]) nei punteggi delle componenti fisiche e mentali (PCS/MCS) e nei singoli domini dell'SF-36v2 dalle settimane 52 a 208. Le MCID erano definite come cambiamenti dal basale ≥2,5 per i punteggi PCS e MCS e ≥5 per tutti i domini SF-36v2.

Risultati principali
La percentuale di responder relativamente alla PCS, trattati con anifrolumab (n=257) è aumentata nel tempo dal 51% alla Settimana 52 al 56% alla Settimana 208, mentre la percentuale di responder è diminuita nel gruppo placebo (n=112) dal 45% al 38%.

La percentuale di pazienti responder relativamente alla MCS è stata mantenuta per i pazienti in trattamento con anifrolumab, con un aumento dell'1% a 3 anni, mentre è diminuita del 10% per i pazienti in trattamento con placebo.

Le percentuali di pazienti responder in riferimento al questionario SF-36v2, trattati con anifrolumab, sono state generalmente mantenute per tutto il periodo di estensione a lungo termine di 3 anni, con il 47%-61% dei pazienti che hanno riportato un miglioramento dei punteggi del dominio di riferimento alla Settimana 208.

In tutti i domini del questionario SF-36v2, ad eccezione dei domini “Salute generale” e “Ruolo emotivo”, percentuali simili o più elevate di pazienti trattati con anifrolumab sono risultati responder alla Settimana 208 rispetto alla Settimana 52.

Al contrario, le percentuali di responder trattati con placebo sono diminuite nel tempo in tutti i domini, ad eccezione del dominio “Ruolo Fisico”, con percentuali comprese tra il 36% e il 56% alla Settimana 208.

Riassumendo
I pazienti con LES trattati con anifrolumab in aggiunta alla terapia standard hanno registrato miglioramenti sostenuti dello stato di salute e del funzionamento fisico e mentale riferiti dal paziente nel corso dei 3 anni dello studio LTE.

Questo trend, invece, non è stato riportato dai pazienti in terapia con placebo in aggiunta alla terapia standard, nonostante i tassi di abbandono più elevati osservati in questo gruppo e l’esistenza di un survivor bias, che favorirebbe i pazienti trattati con placebo.

Questi risultati, pertanto, suffragano il beneficio a lungo termine di anifrolumab su alcuni outcome della qualità della vita legati allo stato di salute, autoriferiti e clinicamente importanti, relativi a più domini.

Il commento agli studi
Nel commentare i risultati, il prof. Piga ha sottolineato come ”…le due analisi post-hoc degli studi TULIP e dello studio LTE presentate al congresso siano importanti in quanto confermano la possibilità d’impiego di anifrolumab in sicurezza ed efficacia e per lunghi periodi di tempo nei pazienti con attività di malattia da moderata a grave. Anifrolumab, quindi, si configura come un’arma terapeutica in più a disposizione per rendere possibile anche il raggiungimento di una buona qualità di vita, sostenibile nel tempo, per questi pazienti”.

Quanto al place in therapy del farmaco nella terapia del lupus, Piga ha concluso: “Oggi, il posto in terapia di anifrolumab è riservato ai pazienti con attività di malattia moderata severa che abbiano necessità di una rapida efficacia e di una rapida riduzione dei glucocorticoidi, in particolare in presenza di manifestazioni mucocutanee e muscoloscheletriche attive”.

Nicola Casella

Bibliografia
1) van Vollenhoven R et al. Remission Attainment in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Treated with Anifrolumab Compared with Placebo over a 4-Year Period [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).

2) Strand V et al. Evaluation of Anifrolumab Treatment Responses by the Short Form 36 Health Survey Version 2 in SLE: A Post Hoc Analysis of the Placebo-Controlled Phase 3 Long-Term Extension Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).