Lupus: approfondimenti

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune, che si manifesta con lesioni infiammatorie. Può colpire qualsiasi tessuto o organo nello stesso paziente: da qui l'aggettivo sistemico. Ad oggi non esiste una causa specifica della malattia. Il LES è quindi una patologia multifattoriale, caratterizzata dalla comparsa di una risposta del sistema immune contro i propri costituenti e con interessamento potenziale dell'intero organismo. L'esempio paradigmatico è rappresentato dalla produzione di autoanticorpi diretti contro i componenti (antigeni) del nucleo cellulare.

LES, definizione e cause

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una malattia cronica autoimmune, che si manifesta con lesioni infiammatorie. Può colpire qualsiasi tessuto o organo nello stesso paziente: da qui l’aggettivo sistemico. Ad oggi non esiste una causa specifica della malattia. Il LES è quindi una patologia multifattoriale, caratterizzata dalla comparsa di una risposta del sistema immune contro i propri costituenti e con interessamento potenziale dell’intero organismo. L’esempio paradigmatico è rappresentato dalla produzione di autoanticorpi diretti contro i componenti (antigeni) del nucleo cellulare.

Non esiste una causa unica responsabile della malattia ma più fattori che concorrono alla sua insorgenza. La diversa combinazione di questi fattori è a sua volta causa della variabilità del quadro clinico e della gravità della malattia lupica:

- Predisposizione genetica: oltre venti sono i loci cromosomici contenenti geni associati al LES

- Stimoli ambientali: infezioni virali (soprattutto parvovirus b19 e citomegalovirus), raggi UV, sostanze tossiche, steroidi sessuali, prolattina, possono agire da fattori scatenanti. Diversi farmaci, sia pure con meccanismi ancora da determinare, possono invece indurre una sindrome autoimmune simile al LES

- Anomalie immunitarie. Nei pazienti è presente un’alterazione della fisiologica regolazione dell’immunità umana con anomala risposta da parte dei linfociti. In particolare, una riduzione della morte cellulare programmata (apoptosi) determinerebbe una maggiore longevità delle cellule immunitarie le quali, esposte agli stimoli multifattoriali di cui sopra, avrebbero maggiore facilità a produrre autoanticorpi. Da qui la cascata infiammatoria, la formazione di immunocomplessi e l’azione diretta degli stessi autoanticorpi su organi e apparati. Allo stesso tempo una minore capacità di rimozione delle cellule apoptotiche (auto-antigeni) darebbe il la alla stimolazione delle risposte autoimmuni del lupus.

LES, patologia di genere?

Il LES, pur essendo una patologia rara, è diffuso in tutto il mondo con percentuali di prevalenza variabili nelle diverse aree geografiche. In termini generali colpisce più le persone di colore e gli orientali rispetto alla razza caucasica. In Europa la prevalenza è di circa 15-50 casi ogni
100.000 abitanti, mentre l’incidenza va da 2 a 8 casi per 100.000. I valori sono mediamente più bassi in Europa rispetto agli Usa, ma nel vecchio continente il tasso di prevalenza appare più elevato in Italia e Spagna.
Purtroppo su questo dato incide la scarsa tempestività nella diagnosi, spesso complessa anche per l’oggettiva difficoltà di sospettare la presenza della patologia in pazienti che presentano una sindrome di difficile definizione clinica.
La frequenza è maggiore nel sesso femminile, con un rapporto 9 a 1. Il rapporto si riduce però a 2 a 1 nei bambini (circa il 20 per cento dei casi si manifesta in età pediatrica e spesso ha una prognosi peggiore) e in età postmenopausale, a conferma del ruolo dei fattori ormonali nella patogenesi della malattia. Anche per questo, l’esordio della malattia è più frequente tra i 15 e i 44 anni.

In questo senso le cifre si modificano drammaticamente se invece di considerare l’intera popolazione si prendono in esame solo i soggetti a maggior rischio, cioè le donne in età fertile, e più in generale tra i 13 e i 55 anni.

LES e gravidanza

Il LES colpisce in prevalenza donne in età fertile. Per questo, fino a qualche anno fa i medici sconsigliavano la gravidanza alle pazienti. Oggi non è più così, ma il rapporto tra LES e gravidanza va comunque valutato con estrema attenzione. Ecco qualche regola per affrontare al meglio la gravidanza nelle donne malate.

- Programmare la gestazione. In genere, la malattia tende a migliorare in gravidanza, soprattutto quando il LES è sotto controllo. Per questo conviene programmarla, in accordo con il medico, nelle fasi di remissione stabile della patologia. In questo modo si riduce il rischio di complicanze, che possono verificarsi durante le riacutizzazioni: particolarmente gravi sono le complicanze renali ed il rischio di insufficienza renale, potenzialmente pericolosa sia per la madre che per il feto.

- Attenzione dopo il parto. Il LES può riacutizzarsi nelle ultime settimane di gravidanza o subito dopo il parto. Per prevenire questo rischio è importante, su consiglio del medico, monitorare con grande attenzione la malattia nelle fasi finali della gravidanza

- Rischio per il neonato. Pur avendo la malattia una forte base genetica, è molto raro che il LES “passi” dalla madre al figlio. Al momento della nascita, tuttavia, possono essere presenti eruzioni cutanee transitorie che si mantengono per qualche mese e possono essere legate alla presenza di auto-anticorpi materni che hanno attraversato la placenta.

Come nasce il LES

Il LES è una patologia autoimmune. Questo significa che il sistema immunitario dell’organismo, quello che normalmente ha il compito di difendere l’organismo dalle aggressioni esterne come le infezioni e di eliminare le cellule “diverse”, come ad esempio accade in caso di trapianto o di tumore, agisce sbagliando il proprio bersaglio. Quindi aggredisce gli organi e i tessuti dello stesso organismo. In questo processo operano le stesse cellule che normalmente sono attive contro gli elementi esterni, come gli anticorpi e le cellule killer.

Ovviamente, il processo patologico non coinvolge solamente gli anticorpi, ma genera una cascata di eventi in cui entrano in gioco numerosi altri elementi. Infatti, come avviene normalmente in caso di infezione, quando le cellule e gli anticorpi si attivano vengono “aiutati” da altre cellule (specifici globuli bianchi, chiamati linfociti, monociti/macrofagi e neutrofili) e da fattori circolanti nel sangue (come il complemento e le citochine). In questo modo aumenta esponenzialmente l’entità della risposta difensiva, si genera l’infiammazione e l’organismo si difende nell’area in cui si sviluppa il processo patologico. Normalmente questo fenomeno si autolimita e l’infiammazione progressivamente si spegne.

Nel caso delle malattie autoimmuni, invece, si crea un fenomeno diverso: i linfociti sbagliano il bersaglio e attaccano organi e tessuti dell’organismo stesso, dando il via ad una reazione immunitaria particolarmente sostenuta.

L’amplificazione dell’infiammazione, favorita da complemento e citochine, tende ad automantenersi, cronicizzando.
Nel LES, in particolare, l’errore del sistema immune induce una serie di fenomeni negativi che possono essere presenti, in misura variabile, nello stesso paziente.

- Formazione di immunocomplessi. Gli anticorpi si legano agli antigeni, formando immunocomplessi. In questo caso però si parla di “autoantigeni” diversi dagli antigeni esterni (ad esempio agenti infettivi, costituenti dell’organo trapiantato ecc). Gli autoantigeni vengono continuamente prodotti nell’organismo del paziente e quindi anche la produzione di anticorpi è pressoché costante. Il matrimonio perverso e indissolubile tra antigene e anticorpo, cioè la formazione degli immunocomplessi, fa sì che questi a loro volta leghino il complemento attivandolo, e quindi favoriscano la produzione di sostanze che stimolano l’infiammazione. A questo primo evento se ne aggiunge un altro: i neutrofili e i monociti/macrofagi, particolari globuli bianchi che agiscono come spazzini, inglobano e digeriscono le molecole patologiche ma purtroppo poi muoiono nella zona infiammata, peggiorando la situazione. Gli immunocomplessi antigene-anticorpo sono coinvolti nella genesi del danno renale legato al LES, nei problemi vascolari, nelle lesioni della pelle.

- Produzione di anticorpi “sbagliati”. Gli anticorpi attivi nei confronti di cellule dello stesso organismo si legano assieme al complemento (una sorta di amplificatore dell’infiammazione) sulla membrana delle cellule del sangue. Questo porta ad esempio i globuli bianchi e i globuli rossi ad essere distrutti nella milza e nel fegato. Questo meccanismo spiega le ragioni dell’anemia emolitica (cioè legata ad eccessiva distruzione di globuli rossi) e della leucopenia (carenza di globuli bianchi) che si osservano in molti pazienti con LES.

- Linfociti T citotossici. La loro azione è fondamentalmente difensiva e sono molto importanti nella risposta immunitaria in caso, ad esempio, di infezione o di rigetto dei tumori. Purtroppo però la loro attività, nel paziente con il LES, è altamente deleteria, soprattutto se si considera che si alleano con veri e propri killer, ovvero con i linfociti NK (appunto Natural Killer). Insieme questi invisibili gendarmi attaccano le cellule di un determinato organo, arrivando a distruggerle.

Quadri clinici del LES

Il LES è una malattia estremamente difficile da diagnosticare precocemente perché caratterizzata da manifestazioni variabili e decorso imprevedibile, spesso con fasi alterne di remissione e riesacerbazione. Inoltre in più di otto pazienti su dieci l’esordio della malattia è insidioso, con conseguente ritardo diagnostico che nell’adulto mediamente è di tre anni rispetto ai primi sintomi. In termini generali le manifestazioni più frequenti come febbre, dolori alle articolazioni, sensazione di stanchezza sono estremamente diffuse e poco specifiche. Purtroppo però sono proprio questi i sintomi presentati dalla maggior parte dei malati: la febbre è in genere intermittente e quasi sempre non è preceduta da brividi. Per tale motivo sovente la diagnosi iniziale è quella di cause più comuni (ad esempio una sindrome influenzale) e questo ovviamente comporta un’elevata difficoltà nel giungere a riconoscere la patologia.

Sono stati identificati tre stati di malattia in base all’attività:

- Recidivante-Remittente (RR): fasi alterne di attività e non attività

- Quiescente (LQ): la malattia rimane in fase di inattività per almeno un anno

- Cronico-Attivo (CA): la malattia persiste in fase attiva per almeno un anno

Organi e apparati più colpiti

Cute

Le manifestazioni cutanee sono presenti in circa l’85 per cento dei pazienti. Nel LES acuto, che può essere localizzato o generalizzato, domina nel primo caso il classico eritema a farfalla sul volto (presente nel 30-70 per cento dei pazienti con malattia attiva), mentre nella forma generalizzata l’eritema interessa anche il torace e le estremità. Nella forma subacuta, con varianti dell’eritema anulare o papulosquamoso, le lesioni compaiono soprattutto sull’area a V di collo, torace e dorso superiore, spalle, superficie estensoria delle braccia e delle mani. La forma cronica, infine, si può manifestare in diverse varianti: la più comune o classica è caratterizzata da macule rosso-porpora o papule rilevate, che progressivamente aumentano di dimensione, localizzate soprattutto a volto, orecchie, area a V del collo, superfici estensorie delle braccia e cuoio capelluto.

Articolazioni

Le manifestazioni articolari interessano il 95 per cento dei pazienti e possono precedere di molti anni quelle generali. Le articolazioni maggiormente interessate, quasi sempre in modo simmetrico, sono le interfalangee prossimali (82 per cento dei casi) e le ginocchia (76 per cento), seguite da polsi e articolazioni metacarpofalangee. Il paziente riferisce sintomi come rigidità mattutina (50 per cento), mialgie (30 per
cento) con alterazioni enzimatiche muscolari (20 per cento) oltre a tenosinoviti, soprattutto a carico del ginocchio, della spalla e della caviglia.

Reni

La glomerulonefrite lupica è la forma più diffusa e grave dell’interessamento renale della patologia, presente nel 5-75 per cento dei pazienti. Nella metà di loro può avere conseguenze gravi ed essere causa di insufficienza renale. Generalmente l’interessamento renale è silente da un punto di vista soggettivo e può essere diagnosticato solo con un esame casuale delle urine o a causa di un rialzo dei valori pressori.

Cuore e vasi

Nei pazienti con LES il rischio cardiovascolare cresce di 7 volte in confronto alla popolazione generale. Il quadro si manifesta soprattutto con pericarditi, spesso asintomatiche, miocarditi (frequentemente associate all’infiammazione pericardica), ed endocarditi.

Sistema nervoso

L’interessamento del LES è particolarmente rilevante e può determinare stato confusionale acuto, psicosi e depressione maggiori, oltre a epilessia, ictus e mielite traversa. Non infrequenti sono poi i disordini del movimento tipo corea.

Apparato emopoietico

L’anemia è presente in circa la metà dei pazienti con LES. Nel 10-15 per cento dei casi può essere emolitica, per l’azione di anticorpi anti-eritrociti. Spesso è presente leucopenia, mentre la linfopenia, osservata in almeno 4 casi su 5, è legata all’azione di autoanticorpi. Si può anche registrare una moderata piastrinopenia. Tra le manifestazioni del sistema emopoietico andrebbero menzionate le alterazioni della coagulazione:
vedi ad es il Lupus Anticoagulant e gli anticorpi anti-fosfolipidi (presenti fino al 40% dei pazienti con LES).

Apparato respiratorio

A volte il LES si presenta con sintomi polmonari, sia per danno diretto della malattia in fase acuta sia per complicanze croniche. I polmoni in ogni caso sono interessati in circa la metà dei casi e può essere presente pleurite, spesso associata a pericardite. Non c’è parte dell’apparato respiratorio, vasi compresi, che non possa essere attaccata dalla malattia.