Lupus, blisibimod centra endpoint secondari (ma non quello primario) in Fase III

Ortopedia e Reumatologia

Successo a metà per blisibimod, un inibitore del fattore di attivazione delle cellule B: stando ai risultati del trial di Fase 3 CHABLIS-SC1 (Clinical and Health Assessments with Blisibimod SC, Study 1), pubblicato su ARD, il farmaco è risultato ben tollerato ed efficace nei pazienti con LES in termini di riduzione della posologia di steroidi, riduzione della proteinuria e miglioramento dei marker sierologici, mentre non ha soddisfatto l'endpoint primario della risposta SRI-6 (the SLE Responder Index-6).

Successo a metà per blisibimod, un inibitore del fattore di attivazione delle cellule B: stando ai risultati del trial di Fase 3 CHABLIS-SC1 (Clinical and Health Assessments with Blisibimod SC, Study 1), pubblicato su ARD, il farmaco è risultato ben tollerato ed efficace nei pazienti con LES in termini di riduzione della posologia di steroidi, riduzione della proteinuria e miglioramento dei marker sierologici, mentre non ha soddisfatto l'endpoint primario della risposta SRI-6 (the SLE Responder Index-6).

Informazioni su blisibimod e disegno del trial CHABLIS-SC1
Gli inibitori del fattore di attivazione delle cellule B offrono ai pazienti lupici un' alternativa alle terapie convenzionali dirette contro la malattia, notoriamente più tossiche, e si sono dimostrate adeguatamente efficaci e ben tollerate in altri studi di fase 3, particolarmente in quelli con malattia attiva severa, che si caratterizzando per l'impiego di dosi più elevate di corticosteroidi,  livelli del complemento più ridotti e positività agli anticorpi anti-dsDNA.

L'obiettivo dei ricercatori è stato quello, pertanto, di suffragare le evidenze pregresse a favore dell'impiego di blisibimod e di altri inibitori del fattore di attivazione delle cellule B.

Blisibimod è un antagonista selettivo del fattore di attivazione delle cellule B, sviluppato inizialmente da Amgen e poi passato ad Anthera Pharmaceuticals che ne sta curando lo sviluppo clinico con una serie di trial registrativi.

A differenza del belimumab, primo farmaco biologico contro il LES, blisibimod blocca tutti i domini di legame al fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), coinvolto nella sopravvivenza, attivazione e differenziazione delle cellule B - i livelli di BAFF, se elevati, sono stati associati a diverse malattie autoimmunitarie mediate dalle cellule B. Legandosi a BAFF, blisibimod inibisce l'interazione delle cellule B con BAFF, riducendo sopravvivenza e proliferazione delle cellule B e, di conseguenza, migliorando l'attività di malattia.

Lo studio CHABLIS-SC1 è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, che ha incluso 442 pazienti con LES (età media= 36,2 anni; 93,7% donne). I partecipanti allo studio mostravano sieropositività agli anticorpi anti-dsDNA o all'antigene anti-nucleare, soddisfacevano almeno 4 criteri ACR per la diagnosi di LES e totalizzavano un punteggio SELENA-SLEDAI (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment–Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) uguale o superiore a 10.

I partecipanti allo studio sono stati stratificati in base all'etnia di appartenenza, alla presenza di proteinuria e al punteggio iniziale SELENA-SLEDAI e successivamente randomizzati a trattamento con blisibimod 200 mg sottocute o a placebo a cadenza quindicinale per un anno.

Durante il periodo di svolgimento del trial, i partecipanti allo studio continuavano il trattamento in essere con CS secondo gli standard, ma sono stati incoraggiati attivamente a ridurre la posologia di questi farmaci a partire dall'ottava settimana dall'inizio dello studio.

L'outcome primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti soddisfacenti la risposta SRI-6 ad un anno.

Risultati principali
Alla fine dello studio è stato osservato che, nonostante i pazienti trattati con blisibimod avessero soddisfatto l'outcome primario in percentuali maggiori rispetto al gruppo placebo (46,9% vs. 42,3%), la differenza in termini di risposta tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa (p=0,352).

Tuttavia, è stato anche documentato che una percentuale significativa di pazienti sottoposti a trattamento sperimentale è stata in grado di ridurre la posologia di CS tra 40 e 52 settimane rispetto al gruppo di controllo (17,2% vs 8,9%; P =0,019).

Inoltre, la posologia media cumulativa di steroidi si è ridotta nel gruppo trattato con blisibimod mentre è aumentata nel gruppo placebo.
All'analisi secondaria corretta in base alla diversa entità di riduzione della posologia di steroidi è emerso, così, che l'endpoint primario è stato raggiunto dal 23,3% dei pazienti trattati con blisibimod vs. 14,3% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (P = 0,056).

I pazienti trattati con il farmaco sperimentale con un rapporto UPCR (proteine urinarie: creatinina) al basale ≥56,5 mg/mmol hanno beneficiato, in modo statisticamente significativo, di una riduzione >50% di questo rapporto o di un rapporto UPCR <56,5 mg/mmol rispetto ai pazienti del gruppo placebo.

Inoltre, i pazienti trattati con blisibimod hanno mostrato anche riduzioni rilevanti, anche se non statisticamente significative, delle cellule B e degli autoanticorpi anti-dsDNA, insieme a livelli significativamente più elevati di proteine del complemento rispetto al placebo.

Dati di safety
Le percentuali di pazienti con eventi avversi legati al trattamento (TEAE) ed eventi avversi seri (SAE) sono risultate sovrapponibili tra i due gruppi (69,8% vs 64.8% e 13,1% vs 17,3%, rispettivamente).

Tra gli eventi avversi di più frequente riscontro vi sono state le infezioni a carico del tratto urinario, quelle a carico del tratto respiratorio superiore, le reazioni al sito di iniezione e la diarrea. L'eritema è stato più frequentemente documentato nel gruppo trattato con blisibimod, ma non si sono mai sviluppate reazioni serie al trattamento.

Riassumendo
Lo studio CHABLIS-SC1 ha mostrato che il trattamento con blisibimod determina un'inibizione sostanziale del fattore di attivazione delle cellule B, con effetti eccellenti sulla proteinuria e i biomarker sierici.

Per quanto l'endpoint primario non sia stato raggiunto, i ricercatori hanno sottolineato come i risultati ottenuti dal loro studio possano avere rilevanti implicazioni cliniche, suggerendo l'implementazione di nuovi studi finalizzati a valutare l'impatto del potenziale confondente dato dall'impiego e dalla modalità di riduzione posologica dei CS che ha influenzato sostanzialmente e positivamente l'analisi secondaria dei risultati del trial.

Merrill JT et al. Phase III trial results with blisibimod, a selective inhibitor of B-cell activating factor, in subjects with systemic lupus erythematosus (SLE): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [published online March 21, 2018]. Ann Rheum Dis.  doi:10.1136/annrheumdis-2018-213032
Leggi