Lupus, conferme efficacia predittiva LLDAS nella risposta al trattamento con belimumab

LLDAS (Lupus Low Disease Activity State), una nuova misura di outcome nei trial sul trattamento farmacologico del lupus, Ŕ in grado di discriminare i pazienti con lupus responsivi al trattamento con belimumab. La conferma giunge da un'analisi post-hoc dei due studi registrativi di fase 3 (BLISS-52 e BLISS-76) sull'impiego di belimunab nel LES, pubblicata su ARD, che suffraga la validitÓ di LLDAS come una misura di outcome da preferire nei trial clinici sull'impiego di farmaci in questa condizione.

LLDAS (Lupus Low Disease Activity State), una nuova misura di outcome nei trial sul trattamento farmacologico del lupus, è in grado di discriminare i pazienti con lupus responsivi al trattamento con belimumab. La conferma giunge da un’analisi post-hoc dei due studi registrativi di fase 3 (BLISS-52 e BLISS-76) sull’impiego di belimunab nel LES, pubblicata su ARD (1), che suffraga la validità di LLDAS come una misura di outcome da preferire nei trial clinici sull’impiego di farmaci in questa condizione.

Perchè una nuova misura di outcome nel lupus?
Come è noto, il raggiungimento della condizione di ridotta attività di malattia (LDA) rappresenta uno standard di cura nell'artrite reumatoide (AR), come documentato da evidenze empiriche (es: associazione con il miglioramento degli outcome a lungo termine) e da considerazioni di utilità (es: discriminazione della risposta al trattamento).
Per contro, il soddisfacimento della LDA nel lupus è stato solo da poco identificato come obiettivo da raggiungere in clinica.

In risposta a questo bisogno insoddisfatto, alcune evidenze hanno suggerito l'impiego di LLDAS come stato clinico da raggiungere di potenziale utilità nella determinazione del successo clinico di un trattamento per questa condizione.
“LLDAS – spiegano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – correla, stando ad alcuni studio, con la riduzione del danno d’organo nel LES, configurandosi come un possibile target di trattamento di utilità in clinica”.

Lo scorso anno, un’analisi post-hoc di un trial di fase 2 sull’impiego di anifrolumab nel LES, aveva  validato questo outcome, rivelatosi efficace per discriminare la risposta ottenuta con il trattamento rispetto al placebo (2).

L’obiettivo del nuovo studio è stato, pertanto, quello di valutare l’utilità di LLDAS nel discriminare la risposta al farmaco, rispetto al placebo, grazie ad un’analisi post-hoc dei dati dei trial registrativi di fase 3 BLISS-52 e BLISS-76 sull’impiego di belimumab endovena in pazienti con LES di grado moderato-severo.

Informazioni su belimumab
Belimumab, capostipite di una nuova classe di farmaci, gli inibitori BLyS-specifici, è un anticorpo monoclonale umano che inibisc l’attività biologica di BLyS (stimolatore dei linfociti B), una proteina naturale necessaria per la trasformazione dei B-linfociti in plasmacellule B mature.

Agendo direttamente sul BLyS in circolo e impedendone il legame ai suoi recettori, belimumab  inibisce il meccanismo (guidato da autoanticorpi) che mantiene e incrementa il danno a carico degli organi e degli apparati nei pazienti con LES ad alto grado di attività di malattia.

Il farmaco, da tempo disponibile in formulazione endovena, è da poco disponibile anche in formulazione sottocute, che ne amplia le possibilità d’impiego, anche alla luce dell’ottimizzazione della terapia in base alle esigenze del singolo paziente.

Lo studio
Disegno
L’analisi post-hoc in questione ha preso in considerazione i dati degli studi di fase 3 BLISS.52 e BLISS-76, due trial multicentrici che avevano reclutato pazienti sieropositivi adulti, con LES di grado moderato severo (punteggio SELENA-SLEDAI ≥6), in base alla revisione dei criteri di classificazione ACR per il LES, che erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento con belimumab 1 mg/kg o 10 mg/kg, o a placebo, mediante infusione endovena effettuata all’inizio dello studio, e poi al 14esimo e al 28esimo giorno e , successivamente, ogni 28 giorni fino al compimento della 48esima o della 72esima settimana, in aggiunta al trattamento standard.

Lo stato LLDAS era soddisfatto se erano presenti tutte le condizioni di seguito elencate: 1) punteggio SLEDAI-2K ≤4, in assenza di attività di malattia negli organi/sistemi principali (rene, SNC, sistema cardiopolmonare) e di anemia emolitica o attività GI; (2) assenza di nuove indicazioni di attività di malattia lupica rispetto alla valutazione precedente;  (3) punteggio PGA ≤1; (4) dosaggio corrente di equivalente di prednisolone ≤7,5 mg/die; (5) farmaci immunosoppressori a dosaggi di mantenimento standard e farmaci biologici ammessi.

I ricercatori hanno valutato il raggiungimento dello stato LLDAS, la capacità di discriminare i pazienti responder tra il braccio belimumab e quello placebo, nonché gli effetti in sottogruppi con elevata attività di malattia al reclutamento dopo 52 settimane.

Risultati
Dopo 52 settimane, il 17% e il 19,3% dei pazienti degli studi BLISS-52 e BLISS-76 rispettivamente, che avevano raggiunto la risposta SRI-4 ha soddisfatto anche le condizioni per il raggiungimento dello stato LLDAS di malattia.

Non solo: un numero significativamente più elevato di pazienti sottoposti a trattamento con belimumab 10 mg/kg ha raggiunto lo stato LLDAS rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (12,5% vs 5,8%; OR= 2,32, p=0,02 per BLISS-52; 14,4% vs 7,8%, OR 1.98, p=0,04 for BLISS-76).

Da ultimo, i risultati dell’analisi per sottogruppi hanno mostrato che la differenza in termini di raggiungimento dello stato LLDAS a 52 settimane tra i pazienti sottoposti a trattamento con belimumab e quelli sottoposti a sola terapia standard (gruppo placebo) è risultata maggiore in quelli con maggiore attività di malattia iniziale, rispetto al gruppo in toto.

Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro “…sia stato il primo studio a documentare la capacità di LLDAS di discriminare in pazienti responder alla terapia per il LES in due trial registrativi di fase 3 sull’impiego di belimumab nel LES. Lo studio ha anche dimostrato come LLDAS rappresenti una misura di outcome più stringente dell’indice SRI-4 in questi trial”.

“Tale studio, pertanto – concludono – avvalora la tesi dell’utilità potenziale di LLDAS come nuova misura più affidabile di outcome clinico nei trial clinici randomizzati sull’impiego di farmaci nel lupus”.

Nicola Casella

Bibliografia
1.    Oon S et al. Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) discriminates responders in the BLISS-52 and BLISS-76 phase III trials of belimumab in systemic lupus erythematosus Ann Rheum Dis 2019;0:1–5. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214427
Leggi

2.    https://www.pharmastar.it/news/italia/lupus-belimumab-sottocute-Nuova-formulazione-che-risponde-alle-esigenze-dei-pazienti-28550