Un nuovo farmaco a base di anticorpi mirato al ligando CD40, dapirolizumab pegol (DZP),  è risultato superiore al placebo nel raggiungimento di una bassa attività di malattia e della remissione nel lupus eritematoso sistemico (LES), secondo i dati presentati al congresso EULAR 2025.

Dopo 48 settimane di trattamento con DZP, il 40,9% dei pazienti ha raggiunto lo stato di bassa attività della malattia del lupus (LLDAS), rispetto al 19,6% di quelli trattati con placebo nello studio randomizzato che ha coinvolto 315 pazienti (P<0,0001),
Inoltre, il 19,2% del gruppo trattato con DZP ha ottenuto una remissione completa, rispetto all’8,4% del gruppo placebo (P=0,0056).

Questi dati suggeriscono che il ligando CD40 rappresenta un bersaglio valido e farmacologicamente praticabile nel lupus. Gli sviluppatori di DZP, UCB e Biogen, hanno ora in corso uno studio confermativo di fase 3, che se avrà successo (conclusione prevista nel 2027), porterà quasi certamente dapirolizumab pegol sul mercato come primo della sua classe.

Razionale d’impiego di dapirolizumab pegol nel lupus
“Le raccomandazioni EULAR di trattamento del lupus non riconoscono come obiettivo della cura il raggiungimento della risposta BICLA [British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment] - ha dichiarato Eric F. Morand, professore presso il Centro delle Malattie Infiammatorie presso la Monash University (Australia) – Specificano, invece, che il target della terapia è rappresentato dal raggiungimento della remissione o di una bassa attività di malattia”.

È noto da tempo che il recettore CD40 e il suo ligando svolgono un ruolo importante nel lupus, connettendo le cellule T attivate alle cellule presentanti l'antigene da un lato e alle cellule B dall’altro, attivando il rilascio di autoanticorpi.
Tuttavia, precedenti farmaci progettati per inibire queste interazioni avevano avuto problemi di sicurezza, facendo temere sull’abbandono di questa linea di ricerca.

Contrariamente a questi timori, la ricerca è andata avanti, fino ad arrivare all’implementazione di DZP – un nuovo frammento di legame con l'antigene (Fab') coniugato con polietilenglicole (PEG), privo di Fc.  DZP inibisce la segnalazione di CD40L, che ha dimostrato di ridurre l'attivazione delle cellule B e la produzione di autoanticorpi, di attenuare la secrezione di interferone (IFN) di tipo 1 e di attenuare l'attivazione delle cellule T e delle cellule presentanti l'antigene (APC).

Morand ha ricordato che i risultati dello studio di fase 3 PHOENYCS GO, presentati al congresso ACR alla fine dello scorso anno, avevano mostrato che DZP aveva raggiunto l’endpoint primario della risposta BICLA.
In questa analisi pre-specificata post-hoc del trial PHOENYCS GO presentata all’EULAR, i ricercatori hanno voluto esaminare l’efficacia e la sicurezza di DZP nei pazienti con LES.  

Disegno dello studio PHOENYCS-GO
I pazienti nello studio, un trial randomizzato, condotto in doppio cieco e controllato vs. placebo, sono stati valutati per rilevare la presenza di miglioramenti dell’attività di malattia, misurata secondo i criteri di remissione DORIS (Definition of Remission in SLE) e lo stato di bassa attività di malattia LLDAS (Lupus Low Disease Activity State), per un periodo di 48 settimane.

A tal scopo, ricercatori hanno randomizzato 315 pazienti, secondo uno schema 2:1, a trattamento con DZP o placebo tramite infusione ogni 4 settimane, insieme ai farmaci standard per il lupus, come gli antimalarici.
I corticosteroidi sono stati ridotti (ma non necessariamente eliminati del tutto) durante le 48 settimane di trattamento. Per essere inclusi, i pazienti dovevano avere LES da moderato a grave, secondo i criteri standard, nonostante i trattamenti convenzionali.

L’età media era di poco superiore a 40 anni e oltre il 90% erano donne. La durata media della malattia era di 10 anni. I punteggi SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) al basale erano pari, in media, a 11, con oltre due terzi dei pazienti con punteggi pari o superiori a 10, indicativi di sintomi molto attivi. I valori del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) mostravano una media di circa 18,5 all'arruolamento.

Il LLDAS e la remissione sono stati valutati ad ogni visita per infusione.
Il LLDAS era definito da:
• punteggio SLEDAI-2K ≤4 senza nuova o peggiorata attività,
• valutazione globale del medico (PGA) ≤33,
• dose di prednisone (o equivalente) ≤7,5 mg/die per più della metà dei 28 giorni precedenti e inferiore a tale soglia durante l’intera settimana precedente e il giorno successivo,
• nessuna necessità di aumentare i farmaci di mantenimento.

La remissione era più rigorosa:
• punteggio SLEDAI-2K pari a 0,
• PGA ≤16,
• dose di steroidi ≤5 mg/die per più della metà dei 28 giorni precedenti e per tutta la settimana precedente e il giorno successivo

I pazienti hanno effettuato 12 visite dopo l’inizio della terapia.

L’analisi finale ha incluso 208 pazienti, randomizzati a trattamento con DZP 24 mg/kg ogni 4 settimane in aggiunta alla terapia standard, e 107 pazienti assegnati al placebo più la terapia standard. Tutti i partecipanti avevano almeno 16 anni di età
Le caratteristiche al basale dei gruppi in studio erano sostanzialmente simili, considerando l’età, il sesso, il livello di attività di malattia, il punteggio di valutazione globale del medico (Physician’s Global Assessment) e l’impiego di glucocorticoidi.

Risultati principali
I risultati a 48 settimane hanno mostrato che il 23,6% dei pazienti nel gruppo trattamento ha raggiunto il LLDAS in almeno il 50% delle visite, rispetto al 15,9% dei pazienti nel gruppo placebo (P nominale = 0,1042). Ulteriori risultati a 48 settimane hanno indicato che il 40,9% dei pazienti nel gruppo in trattamento attivo aveva raggiunto il LLDAS, rispetto al 19,6% dei pazienti del gruppo placebo (P nominale < 0,0001).

Alla settimana 12, una quota maggiore di pazienti nel gruppo DZP aveva raggiunto il LLDAS rispetto al placebo (P nominale < 0,05)- Tra la settimana 12 e la 48, una percentuale superiore di pazienti nel gruppo in trattamento attivo ha continuato a raggiungere il LLDAS rispetto al placebo. Nel frattempo, la proporzione di pazienti nel gruppo placebo che ha raggiunto il LLDAS si è stabilizzata alla settimana 28.

Il numero medio cumulativo di visite in LLDAS fino alla settimana 48 è stato pari a 2,9 (±0,2) per il gruppo sottoposto a trattamento attivo, rispetto a 1,8 (±0,3) nel gruppo placebo (P nominale = 0,0016).

Per quanto riguarda la remissione secondo i criteri DORIS, i risultati a 48 settimane hanno mostrato che il 19,2% dei pazienti nel gruppo in trattamento attivo ha raggiunto questo outcome, rispetto all’8,4% dei pazienti del gruppo placebo (P nominale = 0,0056).
I dati delle settimane 20, 32 e 36 hanno inoltre evidenziato una superiorità di DZP rispetto al placebo relativamente alla proporzione di pazienti che ha raggiunto la remissione DORIS in tutti e tre i timing point previsti dal protocollo dello studio (P nominale < 0,05).

Safety
I dati sulla sicurezza erano già stati presentati al congresso ACR. In quell’occasione era stato mostrato che i tassi di eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) erano simili tra DZP e placebo, ma gli eventi gravi erano meno numerosi con il farmaco attivo. Tuttavia, le infezioni erano più frequenti con DZP (2,8% vs. 0,9%).

È stato inoltre segnalato un infarto miocardico in un paziente trattato con DZP. Un singolo evento non rappresenta un segnale chiaro, ma le complicanze trombotiche furono ciò che fece fallire i primi inibitori del ligando CD40, quindi la questione sarà monitorata attentamente negli studi futuri.

A tal riguardo, si segnala che UCB sta conducendo uno studio ad hoc a lungo termine sulla sicurezza, iniziato nel 2021 e la cui durata è prevista fino al 2029.

Nicola Casella

Bibliografia
Morand EF, et al "Achievement of low disease activity and remission in patients with systemic lupus erythematosus treated with dapirolizumab pegol: 48-week results from a phase 3 trial" EULAR 2025; Abstract OP0201.


NdR. Aggiornato il 27/6/2025

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