Lupus, documentati benefici a lungo termine con rituximab

Ortopedia e Reumatologia

Il trattamento con rituximab è in grado di assicurare, nel lungo termine (>14 anni di follow-up), una riduzione efficace dell'attività di malattia e dell' incidenza di eventi avversi in pazienti con lupus eritematoso sistemico di entità severa o refrattari al trattamento. Queste le conclusioni di uno studio monocentrico retrospettivo, pubblicate su Arthritis Care & Research, che suffragano l'impiego di questo anticorpo monoclonale come potenziale trattamento alternativo in grado di ridurre il ricorso ai corticosteroidi (CS) (steroid-sparing).

Il trattamento con rituximab è in grado di assicurare, nel lungo termine (>14 anni di follow-up), una riduzione efficace dell'attività di malattia e dell' incidenza di eventi avversi in pazienti con lupus eritematoso sistemico di entità severa o refrattari al trattamento.

Queste le conclusioni di uno studio monocentrico retrospettivo, pubblicate su Arthritis Care & Research, che suffragano l'impiego di questo anticorpo monoclonale come potenziale trattamento alternativo in grado di ridurre il ricorso ai corticosteroidi (CS) (steroid-sparing).

Razionale dello studio
Il LES è una malattia infiammatoria cronica autoimmune, una patologia multifattoriale caratterizzata dalla comparsa di una risposta del sistema immune contro i propri costituenti e con interessamento potenziale dell’intero organismo. Non esiste una causa unica responsabile della malattia ma più fattori che concorrono alla sua insorgenza. E la diversa combinazione di questi fattori è a sua volta causa della variabilità del quadro clinico e della gravità della malattia lupica: predisposizione genetica; stimoli ambientali; anomalie immunitarie.

I pazienti che sviluppano complicanze, con coinvolgimento di reni, polmoni, cuore e sistema nervoso centrale, necessitano di un trattamento più aggressivo che comprende alte dosi di corticosteroidi, come il prednisone, e immunosoppressori, come azatioprina (AZA), metotrexato (MTX) e micofenolato mofetile (MMF).

Alcuni studi hanno dimostrato come l'impiego di CS rappresenti un fattore chiave nel danno d'organo osservato nei pazienti con LES e come il rischio di danno d'organo aumenti con l'aumentare della dose di CS. Pertanto, uno dei principali obiettivi della terapia del LES consiste nel ridurre l'esposizione cumulatavia totale ai CS ed è stato anche suggerito che i nuovi regimi di trattamento proposti debbano essere valutati anche in ragione della loro capacità di ridurre la necessità di impiego di CS (effetto corticosteroid-sparing).

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni.
Il farmaco si lega in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B.

Due studi randomizzati e controllati hanno valutato l'impiego di RTX nel LES. Nel primo di questi, lo studio EXPLORER (2), 257 pazienti con LES moderato-severo  erano stati randomizzati al trattamento con RTX o placebo in aggiunta ad una terapia di background a base di azatioprina e mofetil micofenolato.

I risultati del trial, però, non erano stati esaltanti: a fronte di miglioramenti relativi ad alcuni marker immunologici (complemento e autoanticorpi anti-dsDNA), lo studio non aveva documentato il soddisfacimento di alcuni endpoint clinici quali la risposta BILAG (British Isles Lupus Assessment Group).

In modo analogo, lo studio LUNAR (3), che aveva incluso 144 pazienti affetti da nefrite lupica, ha documentato miglioramenti dei marker immunologici sopra citati, in assenza di una superiorità clinica del trattamento con l'anticorpo monoclonale.

La presenza, tuttavia, di altri dati a favore di un ruolo potenziale di RTX nel trattamento di questi pazienti e, al contempo, la mancanza di dati di follow-up a lungo termine relativi a pazienti con LES trattati con RTX, ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo studio, un'analisi retrospettiva di una coorte di pazienti londinesi trattati con RTX tra il 2000 e il 2013.

L'outcome clinico dello studio consisteva nella valutazione dei punteggi BILAG e dei livelli di autoanticorpi anti-dsDNA e della proteina del complemento C3 prima dell'inizio del trattamento con RTX e a 6 mesi di distanza dall'avvio della terapia.

L'analisi di safety, invece, prevedeva la valutazione degli eventi avversi (AE) e dei decessi. Su un totale di 115 pazienti reclutati, il 93,9% del campione era costituito da donne, mentre l'età media alla diagnosi e la durata media di malattia al momento della prima somministrazione di RTX erano pari, rispettivamente, a 26,39 ±11,90 anni e a 91,96 ± 84,80 mesi.

Un paziente su 2 era di etnia Caucasica; inoltre, ciascun ciclo di trattamento prevedeva 2 infusioni di 1g di RTX, a distanza di 2 settimane.

Risultati dello studio
A 6 mesi dal  primo trattamento con RTX, è stata documentata una variazione del punteggio BILAG pari a -11,26 ± 11,38 (p<0,001). Il 40% dei pazienti ha avuto una risposta completa al trattamento mentre il 27% ha avuto una risposta parziale a RTX.

I livelli della proteina del complemento C3 sono aumentati di almeno il 25% nel 36,5% dei partecipanti allo studio dopo il primo ciclo di trattamento con RTX, mentre nel 38,2% dei pazienti è stata osservata una riduzione di almeno il 50% dei livelli di dsDNA.

Non solo: la deplezione delle cellule CD19+  è stata raggiunta nel 94% dei pazienti partecipanti allo studio.

Lo studio ha documentato anche una risposta superiore al trattamento nei pazienti con lupus con coinvolgimento musculoscheletrico e renale  (P=0,026 e P=0,001, rispettivamente).

“Questi dati – osservano gli autori dello studio – sono in linea con recenti evidenze che suggeriscono come il trattamento con RTX sia utile non solo nei casi di nefrite lupica refrattaria agli agenti immunosoppressivi standard ma anche come agente “risparmiatore-di-steroidi” (steroid-sparing) nell'induzione della remissione”.

Di 115 pazienti iniziali, 62 hanni ripetuto il trattamento con RTX, per un numero medio di 1,95 cicli di terapia ed un intervallo media tra le infusioni di 21,44 mesi.

Di rilievo è stata l'osservazione condotta dai ricercatori secondo la quale molti di questi pazienti erano ancora parzialmente depleti di linfociti CD19+ durante gli episodi di recidiva.

Sul fronte della safety, è stato registrato un numero relativamente molto basso di eventi avversi (AE), a fronte del riscontro, nel 14,9% dei pazienti inclusi nello studio, di episodi di ipogammaglobulinemia, con una riduzione significativa dei livelli di IgM a 6 mesi  (1,22 g/L - 0.92 g/L, P<0,001).

Nessun paziente è andato incontro a leucoencefalopatia multifocale. Inoltre, episodi di infezione severa e legata all'infusione o di reazioni di ipersensibilizzazione si sono manifestati, rispettivamente, nel 7%, nel 3,5% e nel 2,6% dei pazienti dello studio.
Infine, alla fine del follow-up, 6 pazienti hanno sperimentato almeno un evento CV (4 casi di infarto del miocardio=, mentre 11 pazienti sono deceduti (3 a seguito dell'attività di malattia).

Riassumendo
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ricordato come “RTX rappresenti il farmaco biologico caratterizzato per l'utilizzo off-label più diffuso nel trattamento del LES refrattario. Molti dati pubblicati sembrano contraddire i risultati dei due trial randomizzati disponibili sull'impiego del farmaco nel LES, suggerendo un possibile ruolo dell'anticorpo monoclonale nel trattamento del LES”.

“Va sottolineato, peraltro – aggiungono gli autori – come sia le linee guida ACR che quelle EULAR sul trattamento della nefrite lupica considerino RTX un'opzione terapeutica valida”.
Nonostante alcuni limiti intrinseci dello studio – quali il disegno monocentrico e retrospettivo e l'assenza di controlli, i risultati ottenuti, pertanto, sembrano suffragare l'impiego del RTX nel LES refrattario, per quanto ancora in modalità off-label allo stato attuale.

Nicola Casella

Bibliografia

1. Aguiar R, et al "Use of rituximab in systemic lupus erythematosus: a single center experience over 14 years" Arthritis Care Res 2016; DOI: 10.1002/acr.22921.
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2. Merrill JT et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):222-33. doi: 10.1002/art.27233.
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3. Rovin BH et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):1215-26. doi: 10.1002/art.34359. Epub 2012 Jan 9.
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