Ortopedia e Reumatologia

Lupus eritematoso cutaneo, risultati incoraggianti per litifilimab in fase 2

I risultati di un piccolo trial clinico randomizzato, recentemente pubblicato su NEJM, hanno dimostrato come Il trattamento con litifilimab, un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro il recettore dell'antigene 2 delle cellule dendritiche del sangue (BDCA2), sia in grado di ridurre in modo efficace e sicuro l'attività di malattia cutanea in pazienti con lupus eritematoso cutaneo. Lo studio ha una sua rilevanza in quanto apre una possibile prospettiva nel trattamento del lupus eritematoso cutaneo, una malattia autoimmunitaria che colpisce la pelle (spesso senza impattare altri organi), attualmente con limitate opzioni di trattamento.

I risultati di un piccolo trial clinico randomizzato, recentemente pubblicato su NEJM, hanno dimostrato come Il trattamento con litifilimab, un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro il recettore dell’antigene 2 delle cellule dendritiche del sangue (BDCA2), sia in grado di ridurre in modo efficace e sicuro l’attività di malattia cutanea in pazienti con lupus eritematoso cutaneo.

I presupposti e gli obiettivi dello studio
Il lupus eritematoso cutaneo (CLE), una patologia autoimmune con manifestazioni cutanee eterogenee, è una condizione clinica che può manifestarsi in presenza o in assenza di lupus eritematoso sistemico (LES)
I principali sottotipi di lupus eritematoso cutaneo sono rappresentati dal lupus eritematoso cronico cutaneo (l’80% di questi casi è rappresentato dal lupus eritematoso discoide), dal lupus eritematoso cutaneo subacuto e dal lupus eritematoso cutaneo acuto.

Il lupus eritematoso cutaneo è causa di danno irreversibile e deturpazione della cute, altera la qualità della vita e si associa a depressione, ansia e fatigue.

Nei pazienti con compresenza di LES, le manifestazioni sistemiche come nefrite o malattia del sistema nervoso centrale sono rare. Tuttavia, il LES non si svilupperà nella maggior parte dei pazienti con CLE cronico.
Nelle lesioni cutanee associate a CLE, sia l’interferone di tipo 1 che gli altri mediatori dell’infiammazione sono secreti dalle cellule dendritiche plasmacitoidi e/o dai cheratinociti apoptotici mediati dalla cellule T citotossiche. Inoltre, sia nel CLE che nel LES, l’espressione di interferone di tipo 1 a livello ematico correla con l’attività e la severità di malattia.

Il recettore BDCA2 è espresso in maniera esclusiva sulle cellule dendritiche plasmacitoidi, notoriamente implicate nella patogenesi del lupus eritematoso.

Litifilimab è un anticorpo monoclonale diretto contro BDCA2; il legame a questo recettore comporta l’inibizione dell’interferone di tipo 1, delle citochine infiammatore e delle chemochine.

L’assenza di dati estesi sulla capacità di litifilimab di ridurre l’attività di malattia nei pazienti con CLE ha sollecitato la messa a punto del trial di fase 2 LILAC (acronimo di “The Study to Evaluate BIIB059 in Cutaneous Lupus Erythematosus with or without Systemic Lupus Erythematosus), uno studi clinico randomizzato organizzato in due parti:
- La parte A (i cui risultati saranno riportati separatamente) ha incluso individui che erano affetti da LES con manifestazioni articolari e cutanee di attività di malattia
- La parte B (oggetto della nostra recensione dello studio appena pubblicato) ha incluso pazienti con CLE subacuta e cronica, di grado moderato-severo, con compresenza o meno di manifestazioni sistemiche

Disegno dello studio
I ricercatori hanno randomizzato 132 pazienti adulti con CLE confermato a livello istologico, in presenza/assenza di LES, al trattamento (secondo uno schema 1:1:1:1) con litifilimab sottocute (a dosaggio di 50 (n=26), 150 (n=25) o 450 mg (n=48) o a placebo a 0, 2, 4, 8 e 12 settimane.

E’ stato utilizzato un modello dose-risposta per valutare se vi fosse una risposta nei 4 gruppi di trattamento sulla base dell’endpoint primario, rappresentato dalla variazione percentuale dal basale a 16 settimane dell’indice di attività e severità di CLE (CLASI-A; range punteggi da 0 a 70, con i punteggi più elevati indicativi di coinvolgimento cutaneo più diffuso o severo).

Tutti i partecipanti allo studio erano jn trattamento concomitante con glucocorticoidi, idrossiclorochina o farmaci immunosoppressori.
Il protocollo del trial, inoltre, prevedeva anche una valutazione della safety del trattamento.

Risultati principali
I punteggi medi CLASI-A per i gruppi in studio erano pari, al basale, a 15,2, 18,4, 16,5 e 16,5, rispettivamente.
A 16 settimane, i punteggi al basale CLASI-A si sono ridotti in modo statisticamente significativo con litifilimab vs. placebo ai 3 dosaggi testati:
- Gruppo 50 mg: -24,3 punti percentuali (IC95%: -43,7; -4,9)
- Gruppo 150 mg: -33,4 punti percentuali (IC95%: -52,7; -14,1)
- Gruppo 450 mg: -28 punti percentuali (IC95%: -44,6; -11,4)

Tre casi di infezione da herpes orale e un caso di infezione da herpes zoster sono stati documentati nei pazienti dello studio trattati con litifilimab, mentre un caso di meningite da herpes zoster si è manifestato 4 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose da 50 mg di litifilimab.

Riassumendo
In conclusione, i risultati del trial LILAC relativi all’impiego di litifilimab nella CLE sembrano incoraggianti. Sono ora necessarie ulteriori conferme dell’efficacia e della sicurezza del farmaco da studi meglio dimensionati e di più lunga durata nel trattamento di questa condizione clinica.

NC

Bibliografia
Werth VP, et al "Trial of anti-BDCA2 antibody litifilimab for cutaneous lupus erythematosus" N Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2118024. Leggi