Lupus, impiego glucocorticoidi associato a danno d'organo

Ortopedia e Reumatologia

Il trattamento con glucocorticoidi (GC), un caposaldo nel trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) sistemico, č fortemente associato con l'incremento del danno d'organo nei pazienti lupici. Lo dimostrano i risultati di uno studio, pubblicato online su Lupus Science & Medicine, che suggerisce anche come il ricorso a dosi estremamente ridotte di questi farmaci sfugga all'associazione osservata.

Il trattamento con glucocorticoidi (GC), un caposaldo nel trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) sistemico, è fortemente associato con l'incremento del danno d'organo nei pazienti lupici.

Lo dimostrano i risultati di uno studio, pubblicato online su Lupus Science & Medicine, che suggerisce anche come il ricorso a dosi estremamente ridotte di questi farmaci sfugga all'associazione osservata.

Razionale dello studio
E' stato documentato in letteratura come la presenza di danno d'organo permanente sia osservabile nel 61% dei pazienti nel corso dei primi 7 anni dalla diagnosi di LES e come tale danno, misurato attraverso l'indice SDI (the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Index), contribuisca alla mortalità nei pazienti con LES.

“La terapia con GC rimane un caposaldo nel trattamento del LES – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro – sia in cronico che in acuto, ed è per questa ragione che la maggior parte dei pazienti lupici è sottoposta a questo trattamenti per periodi di tempo significativi”.

“E' noto – continuano i ricercatori – che il ricorso al trattamento con GC si accompagna all'insorgenza di numerosi eventi avversi prevedibili, per cui il loro impiego potrebbe contribuire in modo significativo alla morbilità associata al LES. Infatti, studi recenti hanno documentato l'esistenza di associazioni tra la terapia con GC e il danno d'organo permanente nel lupus, con alcune evidenze che suggeriscono come tali effetti siano dose-dipendenti”.

Ciò nonostante, è difficile attribuire direttamente il danno d'organo alla terapia con GC nel LES, in quanto il trattamento con questi farmaci si estrinseca generalmente nel contesto di un'elevata attività di malattia.

La mancanza di dati sul contributo potenzialmente indipendente della terapia a base di GC sul danno d'organo nel LES ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo studio, che si è proposto l'obiettivo di quantificare l'entità del danno in una coorte di pazienti con LES e di determinare l'associazione esistente tra l'impiego di GC e il danno d'organo.

Disegno dello studio
Lo studio ha reclutato 162 pazienti con LES provenienti dal the Monash Lupus Clinic di Melbourne (Australia), la coorte più ampia di pazienti lupici australiani. Di questi, l'85% era di sesso femminile, con un'età mediana al reclutamento pari a 43 anni. Inoltre il 40% dei partecipanti allo studio era di origine asiatica.

Per la misurazione del danno d'organo, i ricercatori si sono avvalsi del SDI, che include 38 items raggruppati in 12 domini: una variazione di questo indice superiore allo zero era indicativa di danno d'organo.

Dalla rilevazione di 4 domini relativi al SDI, focalizzati sugli eventi avversi legati all'impiego di GC – frattura osteoporotica, necrosi avascolare, diabete mellito e cataratte – i ricercatori hanno generato un apposito SDI legato all'impiego di GC (GC-SDI).

Al basale, il 40% dei pazienti presentava malattia attiva, definita da un indice SLEDAI-2K >4, mentre il 51% dei pazienti aveva un punteggio SDI iniziale maggiore di zero.

Inoltre, la mediana del punteggio medio SLEDAI aggiustato in base al tempo (AMS) era pari a 3,5.

Risultati principali dello studio
Durante una durata mediana dello studio pari a 3,6 anni, il 75% dei pazienti reclutati era stato esposto a trattamento con GC. Inoltre, l'AMS è risultato significativamente più elevato nei pazienti trattati con GC (4,3 vs. 1,6; p<0,01), come pure la frequenza d'impiego di farmaci immunosoppressori (p=0,01).
E' stata documentata la presenza di danno d'organo in 57 pazienti - con una differenza statisticamente significativa tra i pazienti esposti o meno a GC (42% nei pazienti esposti vs 15% in quelli non esposti, p<0,01).

Il danno d'organo, inoltre, è stato osservato in modo più frequente nei pazienti al basale.

I risultati dell'analisi di regressione logistica univariata hanno mostrato come l'elevata attività di malattia (AMS>4), un SDI basale nonché i quartili più elevata di concentrazione cumulativa di prednisolone fossero associati in modo significativo con le variazioni di SDI.

L'analisi multivariata, corretta in base al gruppo etnico di appartenenza, all'AMS, all'SDI al basale e ai quartili di concentrazione cumulativa di prednisolone ha documentato, invece, l'esistenza di un semplice trend tendente alla significatività statistica per l'associazione di AMS>4 con il danno d'organo. Il valore basale di SDI è rimasto strettamente associato con il danno d'organo.

I ricercatori hanno anche osservato come l'esposizione a concentrazioni cumulative di prednisolone fosse fortemente associata con il danno d'organo.
In particolare, i pazienti afferenti al quartile di concentrazione cumulativa di prednisolone più elevato mostravano un OR di danno d'organo >10 rispetto a quelli afferenti al quartile di concentrazione più basso (aOR=13,46; IC95%= 3,59-50,4; P < 0,01).

I risultati erano associati in modo più statisticamente significativo al di sopra di una dose media corretta in base al tempo pari a 7,82 mg/die, ma mantenevano la significatività statistica anche per valori superiori al dosaggio (molto ridotto) di 4,42 mg/die.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come “...tali dati suggeriscano che solo i dosaggi estremamente ridotti di GC potrebbero essere considerati liberi di associazione con il danno d'organo nei pazienti con LES”.

Numerose sono le possibili spiegazioni di quanto osservato: ad esempio, è possibile che tra gli effetti dei GC sul sistema immunitario vi siano quelli di attivazione di meccanismi cellulari che contribuiscono all'insorgenza di danno d'organo nel LES.

I ricercatori hanno anche osservato che, rispetto ai pazienti di etnia Caucasica, quelli di etnia Asiatica si caratterizzassero per odd più ridotti di insorgenza di danno d'organo, a suggerire come alcune fattori genetici ed ambientali associati con l'etnia Asiatica contribuiscano, in qualche modo, alla protezione dal danno d'organo nel LES.

Pur riconoscendo l'importanza del trattamento con prednisone nelle recidive da lupus, gli autori dello studio invitano i clinici a rendere edotti i loro pazienti sui rischi derivanti dalla terapia con prednisone, affinchè questi ultimi chiedano, in occasione delle visite periodiche di controllo, se sia opportuno ridurre attentamente il dosaggio di steroidi.

Di qui l'importanza, aggiungono, di allestire quanto prima un trial clinico randomizzato che metta a confronto il danno d'organo associato ad un regime di trattamento steroideo standard con un regime che ne limiti attentamente l'impiego, nonché di mettere a punto nuovi studi che valutino l'efficacia di nuove opzioni di trattamento per il LES che riducano fortemente, o eliminino del tutto, il ricorso ai GC.

Nicola Casella

Bibliografia
Apostolopoulos D, et al "Independent association of glucocorticoids with damage accrual in SLE" Lupus Sci Med 2016 DOI: 10.1136/lupus-2016-000157
Leggi