Lupus, nuova misura di outcome misura risposta a farmaco sperimentale

LLDAS (Lupus Low Disease Activity State), una nuova misura di outcome nei trial sul trattamento farmacologico del lupus, potrebbe in futuro configurarsi come valido endpoint per misurare la risposta ai farmaci testati.
E' quanto Ŕ stato dimostrato in un'analisi post-hoc di un trial di fase 2 sull'impiego di anifrolumab, che si Ŕ proposto di validare questo outcome e di utilizzarlo per discriminare la risposta ottenuta con il trattamento rispetto al placebo. Lo studio Ŕ stato pubblicato online ahead-of-print sulla rivista ARD.

LLDAS (Lupus Low Disease Activity State), una nuova misura di outcome nei trial sul trattamento farmacologico del lupus, potrebbe in futuro configurarsi come valido endpoint per misurare la risposta ai farmaci testati.

E' quanto è stato dimostrato in un'analisi post-hoc di un trial di fase 2 sull'impiego di anifrolumab, che si è proposto di validare questo outcome e di utilizzarlo per discriminare la risposta ottenuta con il trattamento rispetto al placebo (1).

Lo studio è stato pubblicato online ahead-of-print sulla rivista ARD.

Perchè una nuova misura di outcome nel lupus?
Come è noto, il raggiungimento della condizione di ridotta attività di malattia (LDA) rappresenta uno standard di cura nell'artrite reumatoide (AR), come documentato da evidenze empiriche (es: associazione con il miglioramento degli outcome a lungo termine) e da considerazioni di utilità (es: discriminazione della risposta al trattamento).

Per contro, il soddisfacimento della LDA nel lupus è stato solo da poco identificato come obiettivo da raggiungere in clinica.

In risposta a questo bisogno insoddisfatto, alcune evidenze hanno suggerito l'impiego di LLDAS come stato clinico da raggiungere di potenziale utilità nella determinazione del successo clinico di un trattamento per questa condizione.

Stando ad alcuni studi, “...i pazienti con LES che permangono, per la maggior parte del tempo,    nello stato di LLDAS (…) si caratterizzano per una miglior Qualità della Vita legata al proprio stato di salute (HRQOL) – spiegano i ricercatori nell'introduzione allo studio”.

“Si impone pertanto – continuano – la necessità di validare LLDAS nelle sperimentazioni cliniche al fine di dimostrarne l'utilità come misura della risposta ad un trattamento nel LES osservata nei trial clinici randomizzati”.

Cosa è anifrolumab?
Anifrolumab. frutto della ricerca MedImmune (affiliata AstraZeneca specializzata nella messa a punto di farmaci biologici), è un nuovo anticorpo monoclonale totalmente umanizzato, che si lega alla subunità 1 del recettore dell'interferone (IFN) di tipo 1, inibendo l'attività di tutti gli IFN di tipo 1, quali l'IFN-α, l'IFN-β e l'IFN-ω.

L’anticorpo è attualmente in fase di valutazione come potenziale trattamento del LES in due studi in corso di fase III, che dovrebbero essere completati a maggio 2018. I primi risultati sono attesi verso la fine dell’anno.

Perchè è importante il blocco dell'interferone 1 nel LES?
Il LES è una malattia autoimmunitaria multisistemica nella quale l'interazione di fattori di rischio ambientali e genetici porta ad una perdita progressiva della tolleranza immunologica agli antigeni nucleari.

L'interferone di tipo I gioca un ruolo critico nel lupus: circa il 75% dei pazienti con LES presenta la cosiddetta “interferon gene signature”, ovvero una impronta dell' attivazione degli interferoni, che ha un ruolo centrale nell'osservazione di alterazioni del sistema immunitario dei pazienti lupici e nel trainare la patogenesi della malattia.
Quali erano stati i risultati del trial di fase 2 MUSE?
LLDAS è stato valutato a partire dall'analisi dei dati del trial di Fase 2 MUSE, della durata di un anno. Il trial MUSE (2) aveva reclutato 305 pazienti con LES e li aveva randomizzati a 48 settimane di trattamento endovena con anifrolumab  300 mg (n=99), 1 g (n=104) o placebo (n=102), in aggiunta al trattamento farmacologico standard.

I pazienti reclutati nello studio erano stati stratificati in base al punteggio SLEDAI-2K (the Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment version of the SLE Disease Activity Index - misura validata per monitorare l'attività complessiva della malattia).

Dal momento che il lupus è una malattia eterogenea, era stato considerato, come endpoint primario dello studio, l'indice SRI (the Systemic Lupus Erythematosus Responder Index) a 169 giorni, in combinazione con una misurazione della riduzione dell'impiego di CS. Tale indice – che incorpora i criteri provenienti da 3 indici validati (l'indice SLEDAI, il Physician Global Assessment e il BILAG 2004) è riconosciuto dalle autorità sanitarie come misura surrogata dell'efficacia del trattamento e combina i risultati provenienti da tre misure validate a livello internazionale dell'attività di malattia ed è espressione di un miglioramento significativo a livello clinico dell'attività di malattia nel lupus.

In base a questo indice composito, un soggetto era considerato responder al trattamento (soddisfacimento della risposta SRI4) se mostrava un miglioramento di almeno 4 punti del punteggio SLEDAI-2K e, al contempo, non presentava risultati peggiori relativi all'attività di malattia in base al Physician Global Assessment e all'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group).

Focalizzando solo l'attenzione sull'endpoit primario, lo studio aveva dimostrato che, su 305 pazienti con malattia attiva, il 34,3% di quelli trattati con anifrolumab al dosaggio di 300 mg a cadenza mensile soddisfacevano l'endpoint primario di un punteggio SRI pari almeno a 4, in aggiunta ad una riduzione del dosaggio di steroidi.

Al dosaggio di anifromab pari ad 1 g, invece, il 28,8% dei pazienti era stati in grado di raggiungere l'endpoint primario.

Quali sono stati i dati a supporto dell'utilità di LLDA nell'analisi post-hoc?
Per testare l'associazione di LLDAS con le altre misure, i ricercatori hanno valutato il soddisfacimento di LLDAS, utilizzando i dati in pool di tutti i bracci di trattamento del trial. Successivamente hanno verificato la capacità di LLDAS di discriminare la risposta al trattamento.

Limitando l'attenzione all'associazione con l'endpoint primario del trial per semplicità di trattazione, rimandando all'articolo originale per i dati relativi agli endpoint secondari, l'analisi post-hoc ha mostrato che il raggiungimento di LLDAS a 52 settimane era associato all'indice SRI-4 (endpoint primario del trial) nell'87% dei casi (p<0,001).

Non solo: i pazienti trattati con anifrolumab hanno raggiunto più velocemente LLDAS e un gran numero di questi ha trascorso almeno la metà del proprio tempo in questo stato di attività di malattia  (OR vs. placebo; 300 mg: 3,04, IC95% =1,34 – 6,92, p=0,008; 1.000 mg: 2,17, IC95% = 0,93 – 5,03, p=0,072) rispetto a quelli trattati con placebo.

Da ultimo, i dati ad un anno hanno mostrato che il 17% dei pazienti del gruppo placebo, il 39% di quelli trattati con anifrolumab al dosaggio minore e il 28% di quelli trattati con il farmaco al dosaggio maggiore avevano mantenuto la LLDAS (OR vs. placebo; 300 mg: 3,41, IC95% = 1,73 – 6,76, p<0,001; 1.000 mg: 2,03, IC95%=1,01 – 4,07, p=0,046).

Riassumendo
L'analisi post-hoc dei risultati dello studio MUSE sull'efficacia del trattamento con anifrolumab nel lupus vs. placebo ha confermato l'utilità di LLDAS come endpoint nei trial clinici randomizzati sulle nuove terapie per il LES, aggiungendo un'informazione complementare alle misure già esistenti, essendo associata ad una migliore HRQOL ed in grado di discriminare l'esistenza di un effetto di un trattamento attivo.

“Tali risultati – aggiungono i ricercatori – suggeriscono, inoltre, la superiorità di anifrolumab vs. placebo  rispetto al raggiungimento di questo endpoint e alla persistenza in questo stato di malattia in pazienti con LES attivo”.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Morand EF et al. Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) attainment discriminates responders in a systemic lupus erythematosus trial: post-hoc analysis of the Phase IIb MUSE trial of anifrolumab. ARD Online First, published on February 2, 2018 as 10.1136/ann
rheumdis-2017-212504
Leggi

2. https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/congresso-eular-2016-dati-promettenti-sul-lupus-in-fase-ii-per-anticorpo-anti-interferone-21715