Lupus, nuove conferme dall'impiego a lungo termine di belimumab

Sono stati recentemente pubblicati su Arthritis & Rheumatology i dati relativi a 13 anni dall'inizio dell'impiego di belimumab, in aggiunta allo standard terapeutico, nel lupus eritematoso sistemico (LES). Lo studio pubblicato č la continuazione di un trial di fase 2, multicentrico e in aperto, ad oggi quello con la maggiore durata di follow-up, ed ha confermato l'efficacia e la sicurezza del trattamento con belimumab, suffragandone l'impiego a lungo termine nei pazienti lupici.

Sono stati recentemente pubblicati su Arthritis & Rheumatology i dati relativi a 13 anni dall’inizio dell’impiego di belimumab, in aggiunta allo standard terapeutico, nel lupus eritematoso sistemico (LES).

Lo studio pubblicato è la continuazione di un trial di fase 2, multicentrico e in aperto, ad oggi quello con la maggiore durata di follow-up, ed ha confermato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con belimumab, suffragandone l’impiego a lungo termine nei pazienti lupici.

Razionale e disegno dello studio
Belimumab è un anticorpo monoclonale interamente umanizzato che riconosce e inibisce in maniera specifica l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B (BLyS). BLyS appartiene superfamiglia del TNF-alfa ed è una proteina transmembrana, necessaria per la trasformazione dei linfociti B in plasmacellule B produttrici di anticorpi. Nel LES, gli elevati livelli di BLyS sono ritenuti contribuire alla produzione di autoanticorpi.

Il farmaco, da tempo disponibile in formulazione endovena, è da poco disponibile anche in formulazione sottocute, che ne amplia le possibilità d’impiego, anche alla luce dell’ottimizzazione della terapia in base alle esigenze del singolo paziente.

Analisi precedenti dello studio di continuazione sopra indicato avevano già documentato la sicurezza e l’efficacia del trattatamento con belimumab nel lupus fino a 7 anni. La nuova analisi pubblicata rappresenta, perciò, il report finale di questo studio.

La fase originaria, in doppio cieco, includeva 476 pazienti, 298 dei quali sono stati reclutati per lo studio di continuazione. Di questi, 96 non avevano ancora abbandonato o sospeso il trattamento alla fine del follow-up.

La durata mediana di esposizione era di 3.334 giorni, mentre il numero mediano di infusioni era pari a 115,5.

La maggior parte dei pazienti dello studio era di sesso femminile, con un’età media, all’inizio dello studio “in cieco”, pari a 43 anni e una durata media di malattia pari a 9 anni. Il punteggio medio di attività di malattia al basale pari a 8,4 e un terzo dei pazienti era, all’inizio del trial “in cieco”, in trattamento con corticosteroidi a dosaggi superiori a 7,5 mg/die.

Risultati principali
Tra i pazienti che avevano risposto al trattamento nel trial di fase 2 in doppio cieco e che erano stati reclutati nella fase di estensione in aperto, è cresciuto il numero di pazienti responder (in base all’endpoint compositi SLE Responder Index), passando, dal 32,8% a 16 settimane nel corso del primo anno di follow-up in aperto, al 75,6% nel corso della 32esima settimana del dodicesimo anno di follow-up.

Tale dato, spiegano i ricercatori, riflette non sono l’incremento e la persistenza della durata del trattamento ma, anche, il declino (atteso) del numero di pazienti rimasti nello studio.

Quanto alla safety, il numero complessivo di pazienti che hanno riferito almeno un evento avverso è passato da 295/100 pazienti-anno nel corso del primo anno di follow-up a 29,8/100 pazienti nel corso del sesto anno, mentre i tasso di pazienti che hanno riferito almeno un evento avverso serio è passato da 29,8/100 pazienti-anno nel corso del primo anno a 32,6/100 pazienti-anno nel corso del sesto anno.

Le ragioni più comuni di sospensione del trattamento erano date dal desiderio di maternità e da difficoltà logistiche nel raggiungere i centri clinici coinvolti nello studio. Molto ridotti, invece, sono risultati gli abbandoni del trattamento per mancanza di efficacia (solo 6 pazienti nel corso del terzo anno di follow-up, hanno rimarcato i ricercatori).

La percentuale di pazienti che ha sperimento una riduzione pari, almeno, a 4 punti dell’indice SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-SLE Disease Activity Index) è passata dal 33,7% a 16 settimane nel corso del primo anno al 76,7% nel corso della 32esima settimana del dodicesimo anno di follow-up, mentre la percentuale di pazienti che ha raggiunto un punteggio SELENA-SLEDAI pari o inferiore a 2 (ridotta attività di malattia) è cresciuta dall’8,4% al basale al 62,2% nel corso della 48esima settimana del dodicesimo anno di follow-up.

I tassi di recidiva di malattia e di riacutizzazioni severe si sono mantenuti bassi nel corso dello studio, totalizzando un valore pari a 1,1 e 0,1 pazienti-anno, rispettivamente.

Considerando il 64,5% dei pazienti on terapia iniziale con corticosteroidi, il 13,2% è stato in grado di abbandonare il trattamento, mentre la variazione mediana del dosaggio giornaliero di prednisone è stata pari all’88% a 13 anni di follow-up.

Gli eventi avversi più frequentemente documentati sono risultati essere le artralgie, le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, le sinusiti, le infezioni urinarie e la cefalea. Il 14,9% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi.

Il tasso di infezioni serie si è mantenuto stabile, collocandosi intorno al valore di 3,7/100 pazienti-anno nel corso del primo anno, a 6,7/100 nel corso dell’undicesimo anno di follow-up.

E’ stata riferita la presenza di depressione in 9,8 pazienti-anno e 8 decessi: di questi, 7 erano ascrivibili ad arresto cardiaco, polmoniti ed insufficienza respiratoria.

Studi precedenti sul LES avevano riferito valori di mortalità più elevati, e i ricercatori hanno notato che la ridotta mortalità potrebbe essere il risultato dell’esclusione di pazienti con coinvolgimento del SNC o nefrite attiva. E’ probabile, inoltre, che a ciò abbia contribuito anche l’effetto risparmiatore di steroidi tipico del belimumab e l’efficacia del farmaco di limitare il danno d’organo.

Riassumendo
Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio (disegno in aperto, variazioni  a carico della terapia standard), i ricercatori hanno sottolineato, con soddisfazione, che “…quasi un paziente su 3 trattato con belimumab per almeno 10 anni è un risultato davvero notevole, alla luce dei dati di compliance agli altri farmaci utilizzati e studiati nel LES”.

Sono ora necessari nuovi studi che si focalizzino sugli effetti dell’interruzione di belimumab in pazienti con riduzione stabilizzata dell’attività di malattia.

Nicola Casella

Bibliografia
Wallace D, et al "Safety and efficacy of belimumab plus standard therapy for up to 13 years in patients with systemic lupus erythematosus" Arthritis Rheum 2019; doi:10.1002/art.40861.
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