Lupus, primi risultati incoraggianti in fase 2 per baricitinib. #EULAR2018

Sono stati presentati ad Amsterdam, in occasione del congresso EULAR, i primi dati incoraggianti di un trial di Fase 2 sull'impiego di baricitinib nel LES dai quali Ŕ emerso che la sua somministrazione al dosaggio di 4 mg (ma non a quello di 2 mg), in aggiunta alla terapia standard, si associa a miglioramenti clinici significativi. Se confermati nei successivi studi di Fase 3, tali risultati amplierebbero l'armamentario terapeutico a disposizione nel LES.

Sono stati presentati ad Amsterdam, in occasione del congresso EULAR, i primi dati incoraggianti di un trial di Fase 2 sull'impiego di baricitinib nel LES dai quali è emerso che la sua somministrazione al dosaggio di 4 mg (ma non a quello di 2 mg), in aggiunta alla terapia standard, si associa a miglioramenti clinici significativi.

Se confermati, tali risultati amplierebbero l'armamentario terapeutico a disposizione nel LES

Razionale e disegno dello studio
Il trattamento del lupus eritematoso sistemico si basa attualmente sull'utilizzo di farmaci anti-infiammatori non specifici e farmaci immunosoppressori. Tale approccio terapeutico, però, risulta efficace per una quota non trascurabile di pazienti, associandosi a molti effetti collaterali indesiderati.

Baricitinib, un farmaco da poco approvato anche in Italia nel trattamento delle forme moderate-gravi dell'artrite reumatoide (AR), agisce direttamente sugli enzimi JAK1 e JAK2 modulando l’effetto delle citochine JAK-dipendenti. Le citochine JAK-dipendenti sono implicate nella patogenesi di diverse patologie infiammatorie e autoimmuni e ciò sembra suggerire che gli inibitori dei JAK possano essere utili nel trattamento di un’ampia gamma di condizioni infiammatorie. In caso di alterata regolazione dell’attività di specifici enzimi JAK si può infatti sviluppare un processo infiammatorio e un’attivazione anomala del sistema immunitario.

I farmaci biologici attualmente disponibili per il trattamento del LES hanno come target terapeutico le cellule B che sono responsabili della produzione di autoanticorpi che sono caratteristici della malattia. E' stato ipotizzato, però, che baricitinib potrebbe avere un ruolo terapeutico anche nel LES in quanto il suo meccanismo d'azione consiste nel bloccare il pathway dell'interferone e diversi sistemi di citochine potenzialmente rilevanti nel LES, come IL-2, IL-12 e IL-23.

Per testare la validità di questa ipotesi è stato allestito lo studio di fase 2 presentato al congresso, un trial multicentrico che ha reclutato 314 pazienti con LES attivo e positività agli anticorpi anti-nucleari o a quelli anti-dsDNA e con un punteggio SLEDAI di attività di malattia uguale o superiore a 4. Questi avevano un'età media di 44 anni, erano in maggioranza di sesso femminile e di etnia Caucasica e con una “anzianità di malattia” di quasi 10 anni. Il punteggio iniziale SLEDAI di attività di malattia era compreso tra 8 e 9, insieme ad una conta di articolazioni dolenti e tumefatte pari, rispettivamente, a 8 e 6.

I partecipanti allo studio, tutti già sottoposti a terapia di background comprendente CS, antimalarici e immunosoppressori, sono stati randomizzati a trattamento con placebo (n=105), baricitinib 2 mg (n=105) o baricitinib 4 mg (n=104) in monosomministrazione giornaliera.

L'endpoint primario era rappresentato dalla risoluzione dell'artrite o dei rash, misurata mediante indice SLEDAI-2k a 24 settimane. Dei 314 partecipanti allo studio assegnati ad uno dei 3 trattamenti sopra menzionati, hanno completato il ciclo di terapia, rispettivamente, il 79%, l'82% e l'83%.

Trattamento con baricitinib efficace solo al dosaggio maggiore
Considerando l'endpoint primario a 24 settimane, questo è stato raggiunto dal 67,3% dei pazienti trattati con baricitinib al dosaggio maggiore (4 mg) rispetto al 53,3% dei pazienti afferenti al gruppo placebo, con una differenza percentuale statisticamente significativa (16,8%; p<0,05).

In aggiunta, la proporzione di pazienti che ha raggiunto una riduzione delle recidive, uno stato di ridotta attività di malattia e una variazione della conta delle articolazioni rispetto al basale, è migliorata anch'essa nei pazienti trattati con 4 mg baricitinib rispetto al placebo.

“Ciò non è avvenuto, invece, per il dosaggio di baricitinib 2 mg, e il confronto tra le risposte SRI-4, un indice che incorpora i criteri provenienti da 3 indici validati (l'indice SLEDAI, il Physician Global Assessment e il BILAG 2004). riconosciuto dalle autorità sanitarie come misura surrogata dell'efficacia del trattamento, espressione di un miglioramento significativo a livello clinico dell'attività di malattia nel lupus. La risposta SRI-4 è stata raggiunta dal 64% dei pazienti trattati con baricitinib 4 mg a 24 settimane, rispetto al 48% dei pazienti del gruppo placebo e dal 51% di quelli trattati con baricitinib a 2 mg”.

Considerando la conta delle articolazioni dolenti, la riduzione percentuale di questo parametro è stata pari al 6,86% nel gruppo trattato con baricitinib al dosaggio di 4 mg e al 5,59% nel gruppo placebo (p<0,05), mentre per quelle tumefatte la riduzione percentuale è stata pari, rispettivamente, all'1,31% e allo 0,56%. Modesti, invece, il miglioramento dell'astenia con il nuovo trattamento, come pure modeste sono state le variazioni di alcuni parametri laboratoristici a seguito dell'impiego di baricitinib (livelli piastrinici e di lipidi), in linea con quanto già osservato in termini di sicurezza e tollerabilità del trattamento.

Il parere degli esperti
Nella conferenza stampa di presentazione dei risultati del lavoro, il prof. Dorner (Charitè University Hospital, Berlino), che ha presieduto la commissione EULAR di selezione degli abstract accettati al congresso, ha descritto i risultati dello studio molto promettenti per il dosaggio più elevato di baricitinib di 4 mg (attualmente approvato solo a livello UE), sottolineando come la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare siano stati motivo di restrizione, nell'approvazione FDA USA, all'impiego del farmaco a questo dosaggio (negli USA baricitinb è stato autorizzato al solo dosaggio di 2 mg): “Il riscontro di un solo caso di trombosi venosa profonda nello studio è davvero confortante, rispetto a previsioni più pessimistiche in tal senso”.

“Tali risultati – hanno aggiunto i ricercatori – suffragano il prosieguo degli studi sull'impiego di baricitinib 4 mg come possibile opzione terapeutica per i pazienti con LES”.

Nicola Casella

Bibliografia
Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib in systemic lupus erythematosus (SLE): results from a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. EULAR 2018; Amsterdam: Abstract OP0019.