Lupus, risultati di fase 2 in parte deludenti per atacicept

Pur non soddisfacendo l'endpoint primario, il trattamento di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico con atacicept, agente biologico che agisce contro due fattori di regolazione delle cellule B, si č rivelato efficace e sicuro, rispetto al placebo, in un trial clinico di fase 2 (soprattutto in quelli con elevata attivitā di malattia e sieropositivitā per la presenza di anticorpi dsDNA). Questi i risultati di ADDRESS II, un trial multicentrico di Fase II, presentato nel corso dell'ultimo congresso ACR (American College of Rheumatology), tenutosi quest'anno a Washington.

Pur non soddisfacendo l'endpoint primario, il trattamento di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico con atacicept, agente biologico che agisce contro due fattori di regolazione delle cellule B, si è rivelato efficace e sicuro, rispetto al placebo, in un trial clinico di fase 2 (soprattutto in quelli con elevata attività di malattia e sieropositività per la presenza di anticorpi dsDNA).
Questi i risultati di ADDRESS II, un trial multicentrico di Fase II, presentato nel corso dell'ultimo congresso ACR (American College of Rheumatology), tenutosi quest'anno a Washington.
Cosa è atacicept?
Come belimumab, anche atacicept, attualmente in fase di sviluppo clinico da Merck KgaA, blocca BLyS, una citochina che stimola la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B, ma colpisce anche un ligando che induce la proliferazione di questi linfociti, chiamato APRIL, e quindi potrebbe essere più potente rispetto al blocco del solo BLyS e ha il vantaggio di colpire anche le plasmacellule longeve in aggiunta alle cellule B.
Belimumab, in ragione della sua azione contro BlyS, ha rappresentato, dopo 50 anni, una svolta per la cura del lupus nelle forme moderate e gravi.
La presenza di dati promettenti anche per atacicept, provenienti da un'analisi post-hoc del trial APRIL-SLE, nel corso del quale il farmaco, al dosaggio di 150 mg, è risultato associato ad una riduzione delle recidive di LES (2), ha sollecitato la messa a punto ADDRESS II, un trial multicentrico di Fase 2b. In questo studio, pazienti con LES attiva (SLEDAI-2K ≥ 6) e presenza di auto-anticorpi, già sottoposto allo standard di cura, sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento settimanale sottocute con atacicept (75 o 150 mg) o con placebo per 24 settimane.

L'endpoint primario dello studio era rappresentato dalla percentuale di pazienti in grado di raggiungere la risposta SRI-4 a 24 settimane dall'inizio del trattamento.

Quali sono stati i risultati dello studio ADDRESS II?
La popolazione ITT (intent-to-treat) era costituita da 306 pazienti (100 pazienti afferenti al gruppo placebo; 102 al trattamento con atacicept 75 mg; 104 al trattamento con atacicept 150 mg).
Nonostante non sia stato raggiunto l'endpoint primario dello studio nella popolazione complessiva (il miglioramento della risposta SRI-4 con atacicept vs placebo a 24 settimane non ha raggiunto  la significatività statistica), i risultati di un'analisi prespecificata di sensitività, che ha posto il giorno 1 dello studio come basale (in luogo del giorno della visita di screening), hanno documentato, invece, una proporzione significativamente più elevata di pazienti trattati con atacicept che ha raggiunto la risposta SRI-4 a 24 settimane (a) placebo= 41%; (b) atacicept 75 mg= 55,9%; OR=1,88; p=0,029;  (c) atacicept 150 mg= 55,8%; OR=1,96; p=0,020).
L'analisi condotta in sottopopolazioni predefinite con elevata attività di malattia (HDA; SLEDAI-2K ≥10, n=158), malattia sierologicamente attiva (positività agli auto-anticorpi ds-DNA, n=84) o entrambe (HDA, SA, n=69) ha mostrato miglioramenti ulteriori dei tassi di risposta SRI-4 e SRI-6 nei pazienti trattati con atacicept rispetto a quelli trattati con placebo.
In particolare, i tassi di risposta SRI-6 nei pazienti HDA sono risultati significativamente più elevati nei pazienti trattati con atacicept 150 mg vs placebo in corrispondenza di 8, 16 e 24 settimane di trattamento.
Non solo: nei pazienti HDA, il trattamento con atacicept è risultato associato ad una riduzione significativa delle recidive di malattia, indipendentemente dal dosaggio.
I ricercatori hanno osservato che il trattamento con atacicept era associato ad un incremento delle proteine sieriche C3/C4 del complemento, nonché ad una riduzione dei livelli di IgM, IgG, IgA e di anticorpi anti-dsDNA nel tempo.
Infine, per quanto riguarda la safety, i tassi di eventi avversi sono risultati pressochè sovrapponibili tra i vari gruppi, come pure quello di AE seri e di infezioni severe (comunque mai superiori a quanto osservato con il placebo).

Riassumendo
Il LES è una patologia complessa, con bisogni clinici ancora non soddisfatti e limitate opzioni di trattamento attualmente disponibili.
I dati di efficacia e di sicurezza, presentati in questo studio, indicano che atacicept potrebbe giocare un ruolo importante come nuova opzione terapeutica nei pazienti affetti da LES.
E' auspicabile che i dati fin qui ottenuti possano trovare conferma nei successivi studi di Fase 3.

Bibliografia
1) Merrill JT et al. Efficacy and Safety of Atacicept in Patients with Systemic Lupus Erythematosus: Results of a 24-Week Randomized, Placebo-Controlled, Phase IIb Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10). 
Leggi

2) Isenberg D, et al. Atacicept showed evidence of efficacy in SLE, particularly in HDA and SA patients; reduction in disease activity and severe flare was observed. Atacicept was associated with a favorable safety profile. Ann Rheum Dis. 2015;74:2006-15.