Lupus, risultati incoraggianti in Fase 2 per ustekinumab

Ustekinumab, inibitore di IL-12/IL-23, sembra avere un'efficacia migliore del placebo su alcuni parametri clinici e laboratoristici legati al lupus eritematoso sistemico (LES), mentre possiede un profilo di sicurezza paragonabile con questi ultimo. Questo il responso di uno studio di Fase 2, recentemente presentato nel corso dell'edizione annuale 2017 del congresso ACR, appena conclusosi a San Diego, che, se confermato, prefigurerebbe la prossima introduzione nell'armamentario terapeutico del LES di una nuova opzione terapeutica caratterizzata da un nuovo meccanismo d'azione.

Ustekinumab, inibitore di IL-12/IL-23, sembra avere un'efficacia migliore del placebo su alcuni parametri clinici e laboratoristici legati al lupus eritematoso sistemico (LES), mentre possiede un profilo di sicurezza paragonabile con questi ultimo.

Questo il responso di uno studio di Fase 2, recentemente presentato nel corso dell'edizione annuale 2017 del congresso ACR, appena conclusosi a San Diego, che, se confermato, prefigurerebbe la prossima introduzione nell'armamentario terapeutico del LES di una nuova opzione terapeutica caratterizzata da un nuovo meccanismo d'azione.

Ustekinumab, come è noto, già approvato nel trattamento della malattia psoriasica (psoriasi e artrite psoriasica) nonché del morbo di Crohn, ha come bersaglio terapeutico due citochine (IL-12 e IL-23), legandosi alla subunità p40 condivisa da entrambe.

Il razionale d'impiego nel LES è stato suggerito da osservazioni già presenti in letteratura secondo le quali entrambe le citochine sembrano avere un ruolo nella malattia: nello specifico, IL-12 attraverso lo sviluppo delle cellule TH1 e l'attivazione delle cellule citotossiche T mentre IL-23 attraverso l'espansione patogenetica delle cellule TH17, che si ritiene giochino un ruolo chiave nell'infiammazione tissutale.

Di qui il nuovo studio di Fase 2, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di ustekinumab nei pazienti con LES attivo.

Lo studio, controllato vs. placebo, ha reclutato 102 pazienti adulti con LER sieropositivo (presenza di ANA, anti-dsDNA e/o anticorpi anti-Smith) in base ai criteri SLICC e con malattia attiva (punteggio SLEDAI ≥6 e punteggio BILAG A e/o BILAG B ≥2 BILAG B) nonostante il trattamento standard.

Questi pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 3:2, al trattamento endovena iniziale con ustekinumab 6mg/kg o placebo, seguito da iniezione sottocute di ustekinumab 90 mg o a placebo a cadenza bimestrale, entrambi aggiunti allo standard di cura.

I pazienti sono stati successivamente stratificati in base all'esito della biopsia cutanea (positivo/negativo), ad alcune caratteristiche di malattia (es: presenza di nefrite lupica, utilizzo sin dalla fase iniziale di trattamenti concomitanti per il LES, punteggio SLEDAI), nonché in base alla zona di residenza dei pazienti trattati e all'etnia.

L'endpoint primario del trial era costituito dalla proporzione di pazienti che, a 24 settimane, aveva soddisfatto la risposta al lupus SRI-4. Tra gli endpoint secondari principali presi in esame dallo studio vi era la variazione, rispetto al basale, del punteggio SLEDAI-2K e della valutazione globale del paziente da parte del medico sperimentatore (PGA), nonché la proporzione di pazienti con risposta BICLA.

Le analisi relative agli endpoint sopra indicati hanno incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ed erano stati sottoposti ad almeno una misurazione al basale e post-basale dei parametri clinici e laboratoristici prima della somministrazione del farmaco. I pazienti con dati mancanti sono stati considerati come non responder al trattamento assegnato.

I pazienti erano omogeneamente distribuiti tra i gruppi in studio, con riferimento alle caratteristiche demografiche iniziali e di malattia.

Dopo 24 settimane di trattamento, il 60% dei pazienti trattati con ustekinumab ha soddisfatto la risposta SRI-4 vs. 31% del gruppo placebo (p=0,0046), con un'insorgenza dei benefici del trattamento che si è palesata a partire dalla 12esima settimana di trattamento.

Non solo: i pazienti trattati con ustekinumab hanno sperimentato variazioni dei valori mediani relativi agli indici SLEDAI-2K e PGA (da 0 a 24 settimane) di entità maggiore rispetto al placebo.

Non sono state osservate differenze relative alla proporzione di pazienti che ha raggiunto la risposta composita BICLA e 24 settimane, per quanto, tra i pazienti non responder relativamente a questo parametro, un numero maggiore di pazienti trattati con l'inibitore IL-12/IL-23 non ha sperimentato un peggioramento del punteggio BICLA rispetto al placebo.

Il rischio di una nuova recidiva BILAG (≥1 BILAG A o ≥2 BILAG B) è risultato significativamente più basso nel gruppo trattato con ustekinumab vs. placebo (HR= 0,11 [IC95%= 0,01-0,94]; p=0,0078).

L'inibitore IL-12/IL-23 è risultato associato un miglioramento della caratteristiche di malattia muscoloscheletrica e mucocutanea vs. placebo.

Per quanto riguarda la safety, infine, i dati a disposizione si sono dimostrati favorevoli al trattamento con ustekinumab e consistenti con quanto documentato con l'impiego dell'inibitore di IL-12/IL-23 in altre condizioni.

Un numero maggiore di pazienti trattati con ustekinumab vs. pazienti placebo è andato incontro a problemi gastrointestinali (13,3% vs 9,5%) e generali (8,3% vs. 4,8%) ma è risultato maggiore il numero di pazienti trattati nel gruppo placebo che ha interrotto il trattamento a seguito di problemi emersi nel corso della terapia assegnata (9,5% vs. 5%).

In conclusione, i risultati di questo studio suffragano il possibile impiego futuro di ustekinumab nel lupus. Saranno i dati dello studio di Fase III, in partenza il prossimo anno, a dare una risposta definitiva in tal senso.

NC

Bibliografia
van Vollenhoven R, et al "Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active SLE: Results of a phase II, randomized placebo-controlled study" ACR Meeting 2017; Abstract 6L.
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