Lupus, tempo di riconsiderare il trattamento con rituximab?

Il trattamento con rituximab sembra essere associato a benefici nei pazienti con LES sistemico refrattario agli altri trattamenti: lo dimostrano i dati real-world provenienti dal registro britannico sull'impiego di farmaci biologici nel lupus (BILAG= the British Isles Lupus Assessment Group), recentemente pubblicati sulla rivista Rheumatology, che sembrano rivalutare il ruolo di questo farmaco nel lupus, dopo alcuni risultati pregressi non proprio incoraggianti.

Il trattamento con rituximab sembra essere associato a benefici nei pazienti con LES sistemico refrattario agli altri trattamenti: lo dimostrano i dati real-world provenienti dal registro britannico sull'impiego di farmaci biologici nel lupus (BILAG= the British Isles Lupus Assessment Group), recentemente pubblicati sulla rivista Rheumatology, che sembrano rivalutare il ruolo di questo farmaco nel lupus, dopo alcuni risultati pregressi non proprio incoraggianti.

Razionale dello studio
“Le cellule B giocano un ruolo cruciale nella patogenesi del LES – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio – e, ad oggi, le terapie che hanno come target specifico le cellule B si sono rivelate molto promettenti”.

Il rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale anti-CD20, responsabile della deplezione delle cellule B: “Se alcune casistiche e alcuni studi in aperto hanno effettivamente documentato un efficacia di questo farmaco nel LES – continuano i ricercatori – due trial randomizzati, invece, lo studio LUNAR (Lupus Nephritis Assessment with Rituximab) and lo studio EXPLORER (Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab) – sono stati deludenti in quanto in entrambi i casi non è stato centrato l'endpoint primario.

D'altro canto, però, va anche ricordato che gli studi clinici randomizzati sono limitati dal fatto di escludere molti pazienti con malattia refrattaria ai trattamenti disponibili o affetti da comorbilità, nonché per l'essere caratterizzati da periodi di follow-up di durata decisamente inferiore a quelli necessari nella pratica clinica.

Ecco perchè, continuano i ricercatori, possono essere di aiuto gli studi di registro che sono in grado di aggirare i limiti sopra menzionati, includendo popolazioni di pazienti eterogenee ed utilizzando strategie di trattamento differenti.

Il registro BILAG sull'impiego di farmaci biologici nel LES è stato messo a punto nel 2010 nel Regno Unito proprio allo scopo di fornire dati a lungo termine sulle ospedalizzazioni associate ad infezioni e sull'efficacia dei farmaci biologici utilizzati nel LES.

L'obiettivo di questo studio, pertanto, è stato di descrivere le caratteristiche al basale dei pazienti con LES necessitanti di farmaci biologici nel Regno Unito e di valutare sia l'efficacia a breve termine che i tassi di infezione associati con l'impiego di RTX.

Disegno dello studio
Le risposte al trattamento sono state valutate in base all'indice BILAG, che valuta l'attività di malattia in vari organi e apparati (rene, apparato muscoloscheletrico, sistema immunitario-ematologico). Per ciascuno dei sistemi riportati, un punteggio A è indice di attività di malattia elevata e di necessità di ricorrere a terapia con steroidi a dosaggio elevato e/o a farmaci citotossici, mentre un punteggio B è indice di attività di malattia moderata, gestibile con steroidi a dosaggio ridotto, farmaci anti-malarici o FANS.

Per essere eleggibili al trattamento con RTX, i pazienti dovevano totalizzare almeno un punteggio BILAG A e/o due punteggi BILAG B, oppure un punteggio SLEDAI (SLE Disease Activity Score) >6 insieme alla mancata risposta ad almeno due agenti immunosoppressori convenzionali.

Lo studio ha estrapolato dal registro i dati relativi a 261 pazienti che, nel periodo 2010-2015, avevano iniziato un trattamento con RTX (in Inghilterra dispensato al dosaggio di 1.000 mg, somministrato in due infusioni endovena a distanza di 2 settimane).

La quasi totalità del campione di pazienti considerato era di sesso femminile (90%), con un'età media di 40 anni e una durata media di malattia pari a 8,4 anni. Il 60% del campione era di etnia Caucasica, il 17% di etnia Asiatica e meno del 10% di etnia Afro, Caraibica o mista.

Tra le caratteristiche di malattia più frequentemente documentate vi erano il riscontro di artrite e la sieropositività ACPA – entrambe presenti nell'87% dei pazienti – e le anomalie immunologiche nel 66% dei casi. Quasi un paziente su tre presentava disabilità a causa della malattia.

Al basale sono stati riportati più frequentemente punteggi BILAG A a livello dei sistemi mucocutaneo, muscoloscheletrico e renale e punteggi BILAG B a livello dei primi due sistemi indicati. Il punteggio mediano SLEDAI, invece, era pari, inizialmente, a 8.

Tre pazienti su 4 erano affetti da comorbilità, rappresentate più spesso da problemi CV, depressione, e nefropatia cronica. Inoltre, quasi la totalità dei pazienti (90%) era in trattamento con farmaci antimalarici e glucocorticoidi.

Risultati principali
Su 178 pazienti con LES attiva e persistente e risposta inadeguata a due o più farmaci immunosoppressori convenzionali, è stata documentata la presenza delle risposte predefinite nel 49% dei pazienti a 6 mesi.
Inoltre, il punteggio mediano BILAG è sceso dal valore iniziale di 15 a 3 a 6 mesi (p<0,0001).

La definizione di risposta primaria (perdita di tutti i punteggi BILAG A e la persistenza di non più di un punteggio BILAG B, in assenza di nuovi punteggi A o B) è stata soddisfatta, a 3 mesi, da 91 pazienti in trattamento con RTX e a 6 mesi da 88 pazienti.

Il punteggio mediano SLEDAI è crollato da 8 (al basale) a 4 a 6 mesi (p<0,001), mentre il dosaggio medio di prednisolone è sceso da 11,25 mg/die e 7,5 mg/die (p<0,001).
Non solo: una risposta clinica importante, rappresentata da un punteggio SLEDAI uguale o inferiore a 4 e da una somministrazione giornaliera di steroidi uguale o inferiore a 7,5 mg, è stata raggiunta da almeno un pazienti su 5.

Nel corso dei 9 mesi di follow-up, sono state registrate 185 infezioni in 82 pazienti, mentre 29 infezioni serie sono state documentate in 26 pazienti.
I siti più comuni di infezione sono stati l'apparato respiratorio e quello urinario.

Riassumendo
Nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci (dati missing, assenza di cecità), lo studio, in conclusione, sembra evidenziare il vantaggio dell'impiego di RTX come importante opzione di trattamento  per un'ampia proporzione di pazienti lupici con malattia refrattaria.

La maggior parte delle infezioni si è avuta nel corso dei primi 3 mesi di follow-up. “Il rischio di infezioni in questo lasso di tempo potrebbe essere ascrivibile – a detta degli autori – ad alcuni fattori quali il periodo di massima deplezione delle cellule B, l'attività di malattia stessa, l'effetto derivante dell'impiego concomitante di glucocorticoidi e di farmaci citotossici, come pure l'ipogammaglobulinemia potenziale associata a RTX”.

Di qui la raccomandazione dei ricercatori di aumentare la vigilanza di questi pazienti, durante il periodo massimo del rischio di infezione.

NC

Bibliografia
McCarthy E, et al "Short-term efficacy and safety of rituximab therapy in refractory systemic lupus erythematosus: Results from the British Isles lupus assessment group biologics register" Rheumatology 2018; 57: 470-479.
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