Lupus, una nuova strategia terapeutica dal contrasto alle IgE?

Il trattamento con omalizumab, anticorpo monoclonare diretto contro le IgE, potrebbe rivelarsi un utile trattamento terapeutico add on del lupus eritematoso sistemico: lo suggeriscono i risultati di uno studio di fase 1b, condotto dal prestigioso National Institute of Health USA e recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology (1), che ha documentato la buona tollerabilitÓ del trattamento, con l'assenza di reazioni allergiche sistemiche e locali nel corso delle 36 settimane di follow-up previste dal protocollo dello studio.

Il trattamento con omalizumab, anticorpo monoclonare diretto contro le IgE, potrebbe rivelarsi un utile trattamento terapeutico add on del lupus eritematoso sistemico: lo suggeriscono i risultati di uno studio di fase 1b, condotto dal prestigioso National Institute of Health USA e recentemente pubblicato su Arthritis & Rheumatology (1), che ha documentato la buona tollerabilità del trattamento, con l’assenza di reazioni allergiche sistemiche e locali nel corso delle 36 settimane di follow-up previste dal protocollo dello studio.

Background e obiettivi dello studio: non solo autoanticorpi IgG
In passato si riteneva che la maggior parte degli autoanticorpi patogenetici che caratterizzavano la malattia lupica appartenessero esclusivamente alla sottoclasse delle IgG.

La situazione è cambiata con la recente pubblicazione, da parte degli stessi ricercatori, di uno studio che ha dimostrato la presenza di anticorpi IgE diretti contro il DNA a doppia elica (dsDNA) in un modello murino, suggerendo un ruolo patogenetico di questi autoanticorpi nell’insorgenza di malattia (2).

Omalizumab è un anticorpo monoclonale murino umanizzato ricombinante che si lega alle IgE libere, impedendone il legame ai recettori FcεRI presenti sui mastociti e sui basofili. Si ritiene che la deplezione risultate di queste IgE (ottenuta con la formazione di complessi IgE-omalizumab, che vengono rimossi per fagocitosi) sia in grado di ridurre il livello di autoanticorpi e di bloccare la produzione di interferone di tipo 1. Il farmaco è indicato da tempo come terapia aggiuntiva per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente e per la terapia dell’orticaria cronica idiopatica.

I ricercatori hanno voluto verificare l’ipotesi che l’utilizzo di questo farmaco potesse migliorare l’attività del LES riducendo la produzione di IFN di tipo 1 mediante azione di ostacolo all’attivazione delle cellule dendritiche plasmacitoidi e dei basofili.

Di qui il nuovo studio di Fase 1 che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia clinica di omalizumab nel LES di grado lieve-moderato.

Disegno dello studio
Per esplorare la possibilità che omalizumab potesse essere utile nel LES, i ricercatori hanno reclutato 16 pazienti, che sono stati randomizzati al trattamento con omalizumab sottocute o a placebo per 16 pazienti. Dopo questa fase, tutti i pazienti dello studio sono stati sottoposti a trattamento attivo per ulteriori 16 settimane e seguiti alla sospensione del farmaco per un altro mese.

Entrando nei dettagli del trattamento, omalizumab è stato inizialmente alla dose di carico di 600 mg e, successivamente, a quella di 300 mg a cadenza mensile.

Costituivano motivi di inclusione nello studio la presenza di livelli elevati di IgE-anti-dsDNA, anti-Sm, o di autoanticorpi anti-SSA, e di una moderata attività di malattia, definita da un punteggio SLEDAI compreso tra 4 e 14.

In tutti i pazienti era permesso il trattamento stabile di background a base di agenti immuno-soppressivi; tutti i pazienti dello studio erano in trattamento con idroclorochina, mentre la maggior parte di essi era in trattamento anche con prednisone al dosaggio medio giornaliero di 7 mg.
Il risultato della randomizzazione ha portato 10 pazienti ad essere trattati inizialmente con omalizumab e 6 pazienti con placebo.

Risultati principali
Alla fine del periodo in cieco dello studio (prime 16 settimane), i pazienti trattati con omalizumab come terapia aggiuntiva a quella di background hanno sperimento un miglioramento statisticamente significativo dell’attività di malattia (indice SLEDAI), anche se la riduzione osservata di questo indice è stata pari, in media, a soli 2 punti, una riduzione probabilmente di difficile rilevanza clinica.

C’è da dire, però, che nei pazienti sottoposti a trattamento con omalizumab per l’intera durata dello studio, il miglioramento dell’indice SLEDAI si è mantenuto fino a 32 settimane, mentre è stato documentato un trend al peggioramento nel corso delle 4 settimane successive la sospensione del trattamento.

Quanto ai pazienti inizialmente allocati a placebo e successivamente trattati, in aperto, con omalizumab, il miglioramento dell’indice SLEDAI è stato osservato nel corso della fase in aperto dello studio (16 settimane successive).

La maggior parte dei miglioramenti osservati è stata documentata in termini di processi artritici, rash cutanei e di parametri sierologici.

Tre pazienti hanno soddisfatto l’indice composito della risposta SRI-4 [NdR: in base a questo indice composito, un soggetto è considerato “responder” al trattamento (soddisfacimento della risposta SRI4) se mostra un miglioramento di almeno 4 punti del punteggio SLEDAI-2K e, al contempo, non presenta risultati peggiori relativi all'attività di malattia in base al Physician Global Assessment e all'indice BILAG (British Isles Lupus Assessment Group)].

Di questi 3 pazienti, due erano stati randomizzati inizialmente a trattamento con omalizumab e uno era passato a trattamento attivo dopo le prime 16 settimane di trattamento con placebo. Stando ai ricercatori, questo livello di risposta così ridotto potrebbe riflettere le piccole dimensioni del campione di pazienti e la malattia di grado relativamente lieve dei partecipanti allo studio.

Dai risultati dello studio è emerso anche un trend al miglioramento della interferon gene signature,
ovvero dell’impronta dell' attivazione degli interferoni, che ha un ruolo centrale nell'osservazione di alterazioni del sistema immunitario dei pazienti lupici e nel trainare la patogenesi della malattia.

“Ciò – ipotizzano i ricercatori – suggerisce che omalizumab potrebbe modulare i pathway che coinvolgono l’IFN di tipo mediante il blocco delle IgE auto-reattive”.

Dati da safety
Nel corso dello studio e del follow-up successivo all’interruzione del trattamento, sono stati registrati 52 eventi avversi (AE), la maggior parte dei quali di entità lieve-moderata.

Nello specifico, durante le prime 16 settimane, sono stati osservati 9 AE nel gruppo omalizumab e 12 nel gruppo placebo: in nessun caso, però, si sono avuti eventi di danno d’organo.

I ricercatori hanno anche documentato 3 AE seri. Uno si è verificato in paziente del gruppo placebo, affetto da bronchite e che ha sviluppato dolore toracico; il secondo SAE si è manifestato in un paziente del gruppo omalizumab proveniente dall’Africa Occidentale, che non mostrava evidenza di immunizzazione al virus della varicella ed è andato incontro ad infezione da varicella dopo esposizione alla malattia; il terzo SAE si è manifestato in un paziente passato da trattamento con placebo a trattamento con omalizumab, con lo sviluppo di embolia polmonare.

A quest’ultimo riguardo, i ricercatori hanno ricordato come uno studio della durata di 5 anni sull’impiego di omalizumab nell’asma abbia evidenziato l’esistenza di un rischio potenziale di eventi cardio- cerebrovascolari, sollevando domande sulla patogenesi dell’evento tromboembolico (causato dal trattamento o dal rischio cardio- tromboembolico insito nel LES). Di qui l’auspicio dei ricercatori alla prossima messa a punto di studio che affrontino la questione mediante la misurazione dei marker di rischio vascolare e la valutazione della funzione vascolare.

Riassumendo
“Nel complesso, questo è il primo trial ad avere studiato la safety e l’efficacia potenziale del blocco degli autoanticorpi IgE con un nuovo agente non immunosoppressore nel trattamento del LES – scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.

I risultati sono promettenti e suffragano la prosecuzione degli studi clinici sull’impiego di omalizumab nel trattamento di questa condizione.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Hasni S, et al "Safety and tolerability of omalizumab, a randomized clinical trial of humanized anti-IgE monoclonal antibody in systemic lupus erythematosus (STOP LUPUS)" Arthritis Rheum 2018; doi:10.1002/art.40828.
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2) Dema B et al. Immunoglobulin E plays an immunoregulatory role in lupus. J Exp Med. 2014 Oct 20;211(11):2159-68. doi: 10.1084/jem.20140066. Epub 2014 Sep 29.
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