Apremilast, una “small molecule” orale che inibisce l'attività della fosfodiesterasi 4 (PDE4) e modula la produzione di molteplici mediatori pro ed anti-infiammatori, tra cui il TNF-α, IL-23, IL-10 ed altre citochine, si è dimostrata essere un farmaco efficace e sicuro in uno studio di Fase II (BCT-001) condotto in pazienti affetti da malattia di  Behçet, appena pubblicato sul The New England Journal of Medicine (1).

A darne notizia è l'azienda biotech americana Celgene, che ha sviluppato il farmaco, recentemente approvato dalla Commissione Europea in via definitiva per il trattamento della psoriasi e dell'artrite psoriasica.

La malattia di Behcet è una patologia cronica infiammatoria rara di eziologia sconosciuta, caratterizzata da frequenti ulcere orali e genitali, lesioni cutanee ed oculari e infiammazione delle articolazioni, come pure da coinvolgimento delle aree cerebrali e del tratto gastrointestinale. La qualità della vita durante gli anni di maggiore produttività dell’individuo è alterata in modo significativo dalla malattia e l’aspettativa di vita ridotta in modo significativo nei pazienti affetti da questa condizione. La prevalenza della malattia di Behcet è più elevata nel Mediterraneo Orientale, nel Medio Oriente e nell’Asia Orientale; comunque, la patologia rimane classificata come patologia rara o orfana di cure sia negli USA (NIH) che in Europa (EURODIS). Si stima che nei paesi a prevalenza più elevata di questa condizione vi siano approssimativamente 250.000 casi di malattia di Behcet.

Ad oggi non esistono farmaci approvati per la malattia di Behcet negli USA o in Europa, e le opzioni di trattamento dipendono largamente dalle manifestazioni a livello dei diversi organi coinvolti. Le opzioni di trattamento attuali constano in trattamenti sintomatici aspecifici come i FANS, farmaci immunosoppressori off-label e DMARDs.

Già nel 2013, nel corso del Congresso EULAR, erano stati presentati i dati relativi all'endpoint primario, dai quali era emerso come il trattamento per 12 settimane con apremilast avesse ridotto in modo statisticamente significativo il numero medio di ulcere orali in pazienti affetti da malattia di Behcet (apremilast 30 mg bid= 0,5; placebo =2,1; p<0,001).

Con la pubblicazione definitiva dello studio, sono stati resi noti ulteriori risultati di efficacia quali, ad esempio, la capacità di apremilast di ridurre in modo statisticamente significativo, la mediana del numero di ulcere orali dopo 12 settimane di trattamento rispetto al placebo (0,0 (0-6) vs. 2,0 (0-13), rispettivamente) e i risultati relativi alla fase di estensione del trial a 24 settimane.

In questa fase, nello specifico, i pazienti trattati inizialmente con placebo nelle prime 12 settimane del trial sono passati al trattamento con apremilast per le successive 12 settimane, mentre i pazienti inizialmente allocati al trattamento attivo, hanno continuato senza interruzione la terapia con l'inibitore orale della PDE 4. I risultati hanno mostrato che nei pazienti trattati ininterrottamente con apremilast per 24 settimane, la riduzione del numero medio di ulcere orali era evidente già nel corso della seconda settimana (0,3 vs 2,7 all'inizio del trial), per mantenersi fino alla 24esima settimana di trattamento (0,6). Nel gruppo placebo, invece, il numero medio di ulcere orali era pari a 2,9 all'inizio del trial e pari a 1,7 nel corso della seconda settimana. Dopo 12 settimane di trattamento con apremilast, il numero medio di ulcere orali nel gruppo ex-placebo era pari a 0,4.

Lo studio ha documentato anche che la riduzione del dolore associata alle ulcere orali correlava con la riduzione del numero di ulcere osservata nel tempo. Nello specifico, il punteggio medio riportato su scala VAS, espressione del dolore percepito associato alle ulcere orali, si è ridotto, a seguito del trattamento con apremilast, da 54,3 al basale a 12 nel corso della seconda settimana e a 9,7 nella 24esima settimana di trattamento. Nel gruppo placebo, invece, il punteggio medio VAS è stato pari a 51,7 al basale per scendere a 29,8 nel corso della seconda settimana e, infine, a 9,7 dopo 12 settimane di trattamento con apremilast.

Apremilast è stato in grado anche di migliorare in modo statisticamente significativo alcune misure relative all'attività di malattia e alla qualità della vita a 12 settimane dall'inizio del trattamento.
Nello specifico, sono state documentate, infatti, riduzioni medie rispetto al basale dei punteggi relativi a the Behçet’s disease current activity form (-1,5 con apremilast vs. -0,1 con placebo; P<0,001), the Behçet’s syndrome activity scale (-21,2 vs. -6,0, rispettivamente; P<0,001), the Behçet’s disease quality of life instrument (-4,5 vs. -1,6; P=0,040), e un miglior punteggio relativo alla componente fisica del questionario SF-36 sulla QoL (4,7 vs. -1,7; P=0.001). Al contrario, non sono state rilevate differenze significative tra i 2 gruppi relativamente al punteggio relativo alla componente mentale del questionario SF-36 sulla QoL (2,0 vs. 1,6; P=NS).

Sul fronte della sicurezza e della tollerabilità complessiva del trattamento, i dati ottenuti in questo studio sono stati consistenti con quelli osservata in altri studi che hanno valutato l’efficacia di apremilast in altri gruppi di pazienti. Nel trial BCT-001, le percentuali di pazienti che hanno sviluppato almeno un evento avverso (AE) a seguito del trattamento, sono risultati sovrapponibili neidue gruppi in studio (85,5% apremilast vs. 80,4% placebo). Sono stati registrati due eventi avversi seri in 2 pazienti trattati con il farmaco  e 4 AE che hanno reso necessaria la sospensione del trattamento attivo. Nausea, diarrea e  vomito sono stati riportati più frequentemente nel gruppo in trattamento con apremilast rispetto al placebo.

Pur ricordando che i risultati di questo studio provengono ancora da studi in fase di pre-registrazione (apremilast non ha ancora l’indicazione al trattamento di questa condizione), le premesse sembrano buone e fanno sperare in un prossimo utilizzo di questa opzione terapeutica per una condizione rara, quale la malattia di  Behçet, ancora orfana di farmaci specifici.

Nicola Casella

1. Hatemi G. et al. Apremilast for Behçet’s Syndrome — A Phase 2, Placebo-Controlled Study. N Engl J Med 2015; 372:1510-1518   
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