Malattia di Behcet, aggiornate linee guida EULAR

Pubblicate, su ARD, le linee guida aggiornate EULAR sulla gestione e il trattamento della malattia di Behcet. La pubblicazione dell'update avviene a distanza di 10 anni dalla prima pubblicazione delle linee guida sulla malattia e, oltre a fornire indicazioni aggiornate in base alla letteratura disponibile, fornisce un'opinione degli esperti su alcuni temi controversi legati alla gestione del Behcet, quali l'impiego dei farmaci biologici e dei farmaci anticoagulanti.

Sono state pubblicate, sulla rivista ARD, le linee guida aggiornate EULAR sulla gestione e il trattamento della malattia di Behcet.

La pubblicazione dell'update avviene a distanza di 10 anni dalla prima pubblicazione delle linee guida sulla malattia e, oltre a fornire indicazioni aggiornate in base alla letteratura disponibile, fornisce un'opinione degli esperti su alcuni temi controversi legati alla gestione del Behcet, quali l'impiego dei farmaci biologici e dei farmaci anticoagulanti.

Che cosa è la malattia di Behcet?
La malattia di Behcet è una patologia cronica infiammatoria rara di eziologia sconosciuta, caratterizzata da frequenti ulcere orali e genitali, lesioni cutanee ed oculari e infiammazione delle articolazioni, come pure da coinvolgimento delle aree cerebrali e del tratto gastrointestinale. La qualità della vita durante gli anni di maggiore produttività dell’individuo è alterata in modo significativo dalla malattia e l’aspettativa di vita ridotta in modo significativo nei pazienti affetti da questa condizione. La prevalenza della malattia di Behcet è più elevata nel Mediterraneo Orientale, nel Medio Oriente e nell’Asia Orientale; comunque, la patologia rimane classificata come patologia rara o orfana di cure sia negli USA (NIH) che in Europa (EURODIS). Si stima che nei paesi a prevalenza più elevata di questa condizione vi siano approssimativamente 250.000 casi di malattia di Behcet.

Ad oggi non esistono farmaci approvati per la malattia di Behcet negli USA o in Europa, e le opzioni di trattamento dipendono largamente dalle manifestazioni a livello dei diversi organi coinvolti. Le opzioni di trattamento attuali constano in trattamenti sintomatici aspecifici come i FANS, farmaci immunosoppressori off-label e DMARDs.

I farmaci biologici, come i farmaci anti-TNF, vengono impiegati nel tentativo di impedire la cecità quando si è in presenza di uveite.

Cenni sul razionale e le modalità di implementazione delle raccomandazioni
L'aggiornamento delle Linee guida EULAR sulla gestione della malattia consta di 10 raccomandazioni.

Le raccomandazioni pubblicate nel 2008 erano 9 e per 5 di esse la forza della raccomandazione era di tipo “D”, ad indicare che queste poggiavano prevalentemente o almeno in parte sull'opinione degli esperti.

La task force coinvolta precedentemente nell'implementazione delle prime linee guida EULAR sulla malattia ha sentito la necessità di aggiornare queste raccomandazioni in ragione della disponibilità di nuovi dati e dell'impiego di nuovi farmaci, in particolare i farmaci biologici, che è cresciuto in modo sostanziale negli ultimi anni.

Al contempo, si sono accumulate più evidenze sulla gestione del coinvolgimento gastrointestinale di malattia e su altri temi collegati alla malattia, quali l'impiego degli anticoagulanti nei pazienti con Behcet con interessamento vascolare.

All'implementazione di questo update delle LG EULAR sulla malattia di Behcet ha contribuito una Task Force internazionale di 20 esperti provenienti da 7 paesi europei e dalla Corea, comprendenti anche un infermiere, 2 pazienti, 2 addetti responsabili alla rassegna sistematica della letteratura e da un documentalista esperto. Tra gli esperti italiani che hanno contribuito all'implementazione delle nuove linee guida segnaliamo il prof. Salvarani (Reggio Emilia), il dott. Leccese (Potenza) e il compianto dott. Olivieri (Potenza).

Gli esperti provenivano da diverse specializzazioni coinvolte nella gestione del paziente con malattia di Behcet (medicina interna, reumatologia, oftalmologia, dermatologia, neurologia, gastroenterologia, medicina odontoiatrica e chirurgia vascolare).

 Questa task Force ha commissionato a un panel ristretto di esperti in seno al gruppo una ricerca sistematica della letteratura volta all'identificazione di tutte le review sistematiche della letteratura esistenti (con o senza metanalisi) sulla gestione del Behcet.

Dopo la selezione della letteratura, è stata effettuata una valutazione della stessa, finalizzata all'implementazione delle nuove raccomandazioni.

Elenco delle raccomandazioni
L'aggiornamento delle linee guida sulla gestione della malattia di Behcet consta di 10 raccomandazioni, ciascuna delle quali accompagnata da indicazione della forza della raccomandazione da A a D, dove con A si indica che questa si basa su evidenze di categoria 1 (dati provenienti da metanalisi o da trial clinici randomizzati o da almeno un RCT) mentre con D si indica che questa poggia su evidenze di categoria IV.

Il consenso sulle raccomandazioni è stato raggiunto esplicitamente mediante votazione, con l'obiettivo pre-concordato di includere solo le raccomandazioni con un livello di consenso pari almeno al 70% degli esperti coinvolti.

Lasciando al lettore la consultazione integrale del documento per gli opportuni approfondimenti, riportiamo di seguito l'elenco delle raccomandazioni finalizzate alla corretta gestione delle malattie di Behcet:

1) Coinvolgimento cutaneo
Si raccomanda il ricorso a trattamenti per via topica (es: steroidi) nel trattamento delle ulcere orali e genitali. La colchicina andrebbe utilizzata come trattamento in prima battuta nela prevenzione delle lesioni mucocutanee recidivanti, soprattutto quando la lesione dominante è l'eritema nodoso o l'ulcera genitale (Livello di evidenza: IB; forza della raccomandazione: A)
Le lesioni papulo-pustulose o simili all'acne sono da trattare con farmaci topici o sistemici come quelli usati nell'acne vulgaris (Livello di evidenza: IV; forza della raccomandazone: D)
Le ulcere alla gamba nel Behcet potrebbero essere causate da stasi venosa o vasculite obliterante. La scelta del trattamento dovrebbe essere pianificata con l'aiuto di un dermatologo e di un chirurgo vascolare (Livello di evidenza: IV; forza della raccomandazione: D)
L'utilizzo di farmaci come azatioprina, talidomide, interferone alfa, inibitori di TNF-alfa o apremilast dovrebbe essere considerata in casi selezionati (Livello di evidenza: IB; forza della raccomandazione: A)
  
2) Coinvolgimento oculare
La gestione dell'uveite associata a Behcet richiede una collaborazione stretta con  l'oftalmologo, insieme al fine ultimo di indurre e mantenere la remissione. I pazienti con Behcet e malattia oculare infiammatoria che interessa il segmento posteriore dovrebbero essere sottoposti a regime di trattamento con aziatioprina (Livello di evidenza: IB; forza della raccomandazione: A), ciclosporina-A (Livello di evidenza: IB; forza della raccomandazione: A), interferone-alfa (Livello di evidenza: IIA; forza della raccomandazione:B) o farmaci anti-TNF (Livello di evidenza: IIA; forza della raccomandazione:B). I glucocorticoidi sistemici dovrebbero essere utilizzati solo in combinazione con azatioprina o altri immunosoppressori sistemici (Livello di evidenza: IIA; forza della raccomandazione: B)
I pazienti con episodio iniziale o recidivante di uveite acuta con deterioramento della vista dovrebbero essere trattati con glucocorticoidi a dosaggio elevato, infliximab o interferone-alfa. La somministrazione intravitreale di glucocorticoidi rappresenta un'opzione di trattamento nei pazienti con esacerbazione unilaterale come aggiunta al trattamento sistemico (Livello di evidenza: IIA; forza della raccomandazione: B)

3) Uveite anteriore isolata
E' possibile prendere in considerazione il ricorso a immunosoppressori sistemici per coloro che hanno fattori prognostici negativi come la giovane età, l'appartenenza al sesso maschile e l'insorgenza precoce di malattia (Livello di evidenza: IV; forza della raccomandazione: D)

4) TVP profonda acuta
Si raccomanda, per la sua gestione, il ricorso a glucocorticoidi e immunosoppressori come azatioprina, ciclofosfamide o ciclosporina-A (Livello di evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

5) Trombosi venosa refrattaria
E' possibile prendere in considerazione il ricorso ai farmaci anti-TNF nei pazienti refrattari. Gli anticoagulanti possono essere aggiunti, purchè il rischio di emorragie sia     basso ed
escludendo l'uso in compresenza di aneurisma polmonare arterioso (Livello di     evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

6) Coinvolgimento arterioso
Si raccomanda l'impiego di glucocorticoidi a dose elevata e ciclofosfamide per la gestione degli aneurismi arteriosi polmonari. E' possibile considerare l'impiego dei     farmaci anti-TNF nei casi refrattari. Per i pazienti con o a rischio elevato di emorragia     maggiore, è da preferire l'embolizzazione alla chirurgia in aperto  (Livello di evidenza: III;     forza della raccomandazione: C)
E' necessario il trattamento medico con ciclofosfamide e corticosteroidi prima dell'intervento     sia per gli aneurismi dell'aorta che delle arterie periferiche. La chirurgia o lo stenting non     dovrebbero essere procrastinati se il paziente è sintomatico (Livello di evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

7) Coinvolgimento gastrointestinale
 Dovrebbe essere confermato mediante endoscopia e/o imaging. Dovrebbe essere esclusa la     presenza di ulcere da FANS, malattia infiammatoria intestinale e infezioni come la TBC. (Livello di evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

8) Coinvolgimento gastrointestinale severo/refrattario
E' necessario consulto chirurgico urgente in caso di perforazione, emorragia maggiore     e ostruzione. E' da prendere in considerazione l'impiego di glucocorticoidi durante le esacerbazioni acute, insieme a DMARD come 5-ASA o azatioprina. Nei pazienti severi e/o refrattari, dovrebbero essere utilizzati farmaci anti-TNF e/o talidomide (Livello di evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

9) Coinvolgimento sistema nervoso
Gli attacchi acuti con coinvolgimento del parenchima dovrebbero essere trattati con steroidi a dosaggi elevati, successivamente ridotti gradualmente, insieme con immunosoppressori come aziatioprina. Andrebbe evitato l'impiego di ciclosporina-A.  E' da considerare l'impiego di farmaci anti-TNF in presenza di malattia severa come trattamento     di prima linea o nei pazienti refrattari (Livello di evidenza: III; forza della     raccomandazione: C)
Il primo episodio di trombosi venosa cerebrale dovrebbe essere trattato con steroidi a dosaggio elevato, successivamente ridotto gradualmente. Gli anticoagulanti possono essere aggiunti per un tempo ridotto. É necessario lo screening per la presenza di malattia vascolare in distretto extracraniale (Livello di evidenza: III; forza della raccomandazione: C)

10) Coinvolgimento articolare
La colchicina dovrebbe rappresentare il trattamento iniziale nei pazienti con Behcet e artrite acuta. La malattia acuta monoarticolare può essere trattata con glucocorticoidi intra-articolari. Aziatioprina, interferone alfa o farmaci anti-TNF andrebbero considerati nei casi di recidiva e in quelli cronici (Livello di evidenza: IB; forza della raccomandazione: A)

NC

Bibliografia
Hatemi G, et al "2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behcet's syndrome" Ann Rheum Dis 2018; DOI:10.1136/annrheumdis-2018-213225.
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