Malattia di Dupuytren, nuove speranze in fase 2 da farmaco anti-TNF

Uno studio di recente pubblicazione su eBiomedicine, condotto da ricercatori britannici, ha documentato come la somministrazione iniettivo del farmaco anti-TNF adalimumab all'interno di noduli della malattia di Dupuytren, una patologia attualmente incurabile e responsabile di disabilità alle mani, determini una riduzione delle cellule caratteristiche responsabili della progressione di malattia, fornendo una prova preliminare dell'efficacia d'impiego di un farmaco anti-TNF in questa condizione.

Uno studio di recente pubblicazione su eBiomedicine, condotto da ricercatori britannici, ha documentato come la somministrazione iniettivo del farmaco anti-TNF adalimumab all'interno di noduli della malattia di Dupuytren, una patologia attualmente incurabile e responsabile di disabilità alle mani, determini una riduzione delle cellule caratteristiche responsabili della progressione di malattia, fornendo una prova preliminare dell'efficacia d'impiego di un farmaco anti-TNF in questa condizione.

Cos'è la malattia di Dupuytren?
La malattia di Dupuytren (DD) e una comune patologia fibrotica confinata al distretto anatomico della mano. Sono novemila le persone affette da questa malattia nel nostro Paese. Gli stadi iniziali di malattia sono rappresentati dalla comparsa di noduli che sono normalmente quiescenti per un periodo per poi attivarsi successivamente, dando luogo a deformità delle dita (che rimangono flesse all'interno del palmo) in un paziente su 2, fino alla completa disabilità della mano.

Nei casi iniziali, soprattutto quando la funzione della mano non è compromessa, è consigliabile non procedere all’intervento chirurgico; si raccomanda quindi una osservazione attenta dell’eventuale progressione della malattia.

Il trattamento chirurgico, che prevede l'asportazione del tessuto patologico con conseguente distensione delle dita, è indicato qualora la funzione della mano sia compromessa.

Alternativamente si può ricorrere a tecniche meno invasive come le iniezioni di collagenasi, anche se il tasso di recidive è molto elevato.

Razionale farmacologico e obiettivo dello studio
Allo stato attuale, non esistono farmaci indicati specificamente per il trattamento di questa condizione: di qui la necessità di sviluppare protocolli terapeutici efficaci per ritardare la progressione di DD all'esordio e prevenire anche lo sviluppo frequente di recidive post-operatorie o successive a iniezione di collagenasi in pazienti con contratture digitali manifeste.

La cellula responsabile per la deposizione di eccessiva matrice collagene e per la contrazione in tutte le condizioni fibrotiche, inclusa la DD, è il miofibroblasto, che si caratterizza per l'espressione di alfa-SMA (alfa-actina muscolatura liscia).

Studi di associazione genomica hanno evidenziato il ruolo della trasduzione del segnale da parte di Wnt nella DD; inoltre è stato dimostrato che il TNF agisce, tramite un pathway di trasduzione del segnale di Wnt solo a livello dei fibroblasti dermici del palmo della mano in pazienti con DD.

I miofibroblasti estratti da pazienti con DD presentano, inoltre, una riduzione dose-dipendente della contrattilità a seguito del trattamento con un farmaco anti-TNF, in concomitanza con la riduzione con la riduzione di espressione di alfa-SMA.

“Tutti i farmaci anti-TNF clinicamente disponibili, valutati sperimentalmente per la condizione sopra indicata, si sono rivelati efficaci nel regolare negativamente la contrattilità dei miofibroblasti in vitro – ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro. Di questi, adalimumab e golimumab si sono rivelati più efficaci alle dosi testate”.

Obiettivo del trial di Fase 2 è stato quello di valutare gli effetti dell'iniezione di dosi scalari di adalimumab o di placebo (in volumi corrispondenti al farmaco anti-TNF) all'interno dei noduli di pazienti andati incontro a chirurgia 2 settimane più tardi.

Entrando più in dettaglio, sono stati reclutati 28 pazienti con malattia di Dupuytren candidati ad intervento chirurgico per la rimozione del tessuto affetto dalla patologia in questione a livello del distretto anatomico della mano.

Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 3:1, al trattamento con adalimumab in unica somministrazione in coorti di dose pari a 15 mg disciolti in 0,3 ml, 35 mg disciolti in 0,7 ml o 40 mg disciolti in 0,4 ml, oppure con placebo in volumi equivalenti a quelli usati per il trattamento attivo.

Due settimane dopo, si è proceduto alla escissione chirurgica e all'analisi del tessuto sottoposto a trattamento iniettivo. La misura di outcome primario era rappresentata dai livelli di espressione di mRNA per l'alfa-actina del tessuto muscolare liscio (ACTA2). Tra gli outcome secondari previsti, invece, vi erano i livelli proteici di alfa-SMA e collagene.

Risultati principali
I ricercatori hanno osservato che i livelli di espressione della proteina alfa-SMA nei pazienti trattati con il dosaggio più elevato di adalimumab (40 mg in 0,4 ml) erano più bassi rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con placebo (1,09 ± 0,09 ng per μg di proteine totali vs. 1,51 ± 0,09 ng/μg; p=0,006).

Anche i livelli di espressione di procollagene tipo 1 sono risultati significativamente più bassi nel gruppo trattato al dosaggio maggiore di adalimumab vs.placebo (474 ± 84 pg/μg proteine totali vs. 817 ± 78 pg/μg; p<0,019).

Quanto alla safety, sono stati registrati due eventi avversi seri, entrambi considerati come non legati al farmaco in studio.

Riassumendo
Lo studio ha confermato le ipotesi provenienti dagli studi in vitro secondo le quali il TNF guida lo sviluppo dei miofibroblasti, le cellule responsabili dell'insorgenza della malattia di Dupuytren, e che l'impiego degli inibitori di TNF-alfa ha effetti positivi sugli outcome di malattia.

“Una volta identificata la dose più efficace di adalimumab – concludono i ricercatori – stiamo ora procedendo a confermare i risultati promettenti ottenuti dallo studio con l'esecuzione di un nuovo trial di fase 2b della durata di 18 mesi, che verrà condotto in 138 pazienti con malattia di Dupuytren allo stadio iniziale, randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con 4 iniezioni di adalimumab o placebo ad intervalli trimestrali”.

Nicola Casella

Bibliografia
Nanchahal J et al. Anti-Tumour Necrosis Factor Therapy for Dupuytren's Disease: A Randomised Dose Response Proof of Concept Phase 2a Clinical Trial. Ebiomedicine, 2018; e-pub ahead-of-print
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