Malattia di Kawasaki ed eventi avversi coronarici, meglio aggiungere ciclosporina a immunoglobuline endovena nelle forme resistenti?

L'aggiunta di ciclosporina alla somministrazione di immunoglobuline endovena (IVIG) potrebbe rivelarsi utile nel prevenire eventi avversi coronarici in pazienti affetti da malattia di Kawasaki resistente al trattamento solo con IVIG. E' quanto dimostrano i risultati di uno studio di recente pubblicazione su The Lancet, anche se un editoriale di commento invita alla cautela.

L’aggiunta di ciclosporina alla somministrazione di immunoglobuline endovena (IVIG) potrebbe rivelarsi utile nel prevenire eventi avversi coronarici in pazienti affetti da malattia di Kawasaki resistente al trattamento solo con IVIG.

E’ quanto dimostrano i risultati di uno studio di recente pubblicazione su The Lancet (1), anche se un editoriale di commento invita alla cautela (2).

Che cosa è la malattia di Kawasaki
La malattia di Kawasaki è una vasculite acuta dell’infanzia, causa di aneurismi a livello delle arterie coronariche, e rappresenta la causa principale di malattia cardiaca acquisita dell’infanzia nei Paesi industrializzati.

La causa di questa malattia non è stata ancora accertata; pertanto, la diagnosi e il trattamento di questa condizione sono ancora empirici, mentre la sua prevenzione è ancora impossibile.

Razionale dello studio
La somministrazione di IVIG continua ad essere, ad oggi, il caposaldo del trattamento acuto di questa malattia, riducendo il rischio di aneurismi dal 25% al 4%. Tuttavia, quasi il 20% dei pazienti non risponde al trattamento iniziale con IVIG, contribuendo ad un innalzamento del rischio di aneurismi di entità variabile.

In ragione della ridotta prevalenza della malattia ma, al contempo, della probabilità ridotta, ma non meno importante, di dar luogo ad aneurismi, nel corso degli anni molti gruppi di ricerca hanno cercato di trovare nuove strategie terapeutiche più efficaci delle sole IVIG.

I trial condotti sull’aggiunta, al trattamento primario convenzionale, di una dose singola di steroidi o di infliximab, non hanno dato importanti benefici in termini di prevenzione della mancata risposta al trattamento iniziale o di insorgenza di anomalie a carico delle arterie coronariche.

Studi genetici hanno indicato un possibile coinvolgimento del pathway delle cellule T attivate da un fattore nucleare sovraregolato dal calcio nella patogenesi della malattia di Kawasaki.

Di qui il nuovo studio, un trial randomizzato, in aperto e multicetrico, condotto in 22 strutture ospedaliere dislocate sul territorio del Giappone, che si è proposto di valutare la safety e l’efficacia di ciclosporina, un farmaco immunosoppressore che ha come bersaglio il pathway biochimico sopra indicato, nel proteggere pazienti affetti da malattia di Kawasaki dal rischio di insorgenza di anomalie a carico delle arterie coronariche.

Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio ha reclutato 175 pazienti pediatrici, a rischio elevato di resistenza al trattamento con IVIG, trattati con immunoglobuline da sole o con l’aggiunta giornaliera di 5 mg/kg di ciclosporina per 5 giorni.

L’età media dei piccoli pazienti reclutati era pari a 38 mesi e il 57% del campione era costituito da bambini di sesso maschile.

I piccoli pazienti dello studio sono stati stratificati in base ad un punteggio del rischio di resistenza alle IVIG, come pure in base all’età e al sesso di appartenenza.

L’endpoint primario del trial, della durata di 12 settimane, era rappresentato dall’incidenza di anomalie a carico delle coronarie nei partecipanti allo studio che erano stati sottoposti almeno una volta al trattamento con il farmaco in studio e visitati in ospedale almeno una volta durante il trattamento previsto dal protocollo.

Dai risultati è emerso che l’incidenza di anomalie a carico delle arterie coronarie a seguito del trattamento assegnato, a partire dal terzo giorno fino al compimento della dodicesima settimana, era più basso nei bambini trattati anche con ciclosporina (14% vs. 31%: RR= 0,46).

Inoltre, i pazienti che erano stati trattati con ciclosporina mostravano una riduzione della durata temporale della febbre dopo inizio del trattamento (valore mediano: 0 giorni vs. 1 giorno), nonché concentrazioni di proteina reattiva C più basse al terzo e al quinto giorno di trattamento.

Le recidive, però, sono risultate più comuni nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione (23 pazienti vs. 7 pazienti).

Da ultimo, l’incidenza di eventi avversi è risultata sovrapponibile nei 2 gruppi.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori si sono detti fiduciosi nella safety di ciclosporina anche nei pazienti con malattia di Kawasaki a basso rischio di eventi avversi coronarici:”La sensitività e specificità del punteggio di attribuzione di questo rischio sono risultate pari al 70-80% - ricordano gli autori dello studio nella discussione del lavoro -. Ciò vuol dire che, nel trial effettuato, è stata somministrata ciclosporina anche in pazienti a basso rischio, con risultati di efficacia complessivamente incoraggianti, in assenza di incremento di eventi avversi”.

I ricercatori hanno anche ricordato come la ciclosporina possa essere somministrata con un dosatore a gocce graduato, risultando di facile assunzione orale anche in bambini molto piccoli.

“Inizialmente – aggiungono – non credevamo che tale modalità di dispensazione del farmaco potesse assicurarne concentrazioni efficaci nel sangue, ma i nostri timori, fortunatamente, si sono rivelati infondati”.

Sono ora auspicabili nuovi studi che includano informazioni genotipiche sugli alleli associati al rischio relativi a ITPKC (inositolo 1,4,5-trifosfato 3-chinasi C) e  CASP3 (caspasi 3), che potrebbero essere di aiuto nel personalizzare il trattamento nei soggetti a rischio di malattia di Kawasaki resistente, residenti in Giappone, Usa ed Europa.

I limiti dello studio
Un invito alla cautela nell’interpretazione dei risultati è venuto dall’estensore dell’editoriale di accompagnamento al lavoro (2): “Lo studio – ha affermato – ha mostrato un’indubbia riduzione, nel breve termine, delle complicanze a carico delle arterie coronariche a seguito dell’aggiunta di ciclosporina alle IVIG, ma nessuna differenza per follow-up di maggiore durata”.

“Inoltre – aggiunge – il vantaggio derivante dall’incremento della risposta alla terapia acuta è stato ridimensionato da un aumento degli episodi di recidiva successivi, per cui il beneficio clinico netto della ciclosporina sembra essere marginale”.

“Da ultimo, mentre i punteggi sul rischio di resistenza al trattamento con IVIG funzionano bene per la realtà giapponese, non sono altrettanto funzionanti in realtà geografiche diverse – Usa, Europa – limitando la generalizzabilità dei risultati”.

Somministrare, pertanto, ciclosporina a bambini che non ne hanno bisogno non è un’azione efficace, ma potrebbe, al contrario, sopprimendo il sistema immunitario, essere causa di eventi avversi.

In conclusione, per l’editorialista, i risultati dello studio sono promettenti ma vanno contestualizzati e fatti seguire da studi internazionali coordinati, condotti su larga scala, per essere confermati.

NC

Bibliografia
1)    Hamada H, et al "Efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporin for prevention of coronary artery abnormalities in patients with Kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (KAICA): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial" Lancet 2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32003-8.
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2)  McCrindle BW et al. Improving coronary artery outcomes for children with Kawasaki disease. Lancet 2019
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