In un piccolo studio retrospettivo appena uscito su Arthritis & Rheumatology, opera di ricercatori spagnoli, un gruppo di pazienti con malattia di Still dell'adulto (AOSD, dall’inglese Adult Onset Still's Disease) refrattaria alle terapie ha ottenuto miglioramenti notevoli sia dei sintomi sistemici sia di quelli articolari grazie al trattamento con tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro i recettori dell’intereluchina (IL) 6.

Dopo un anno di trattamento con il biologico, per esempio, la frequenza delle febbri è scesa dal 58,8% al 5,9% e il numero di pazienti che hanno continuato ad avere manifestazioni articolari è sceso dal 97,1% al 32,4%.

L’AOSD è una malattia infiammatoria tuttora poco compresa, caratterizzata da picchi febbrili, artrite, eruzioni cutanee di colore rosato sul tronco o le estremità, epato-splenomegalia e aumenti delle proteine di fase acuta. Nei pazienti affetti dalla patologia sono stati riscontrati livelli elevati di citochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e le IL 1, 6 e 18.

La patologia assomiglia all’artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica, anch’essa caratterizzata da concentrazioni elevate di IL- 6, sebbene le due condizioni non siano generalmente considerate la stessa malattia. In un recente studio randomizzato su pazienti affetti da AIG sistemica, il trattamento con tocilizumab ha mostrato di fornire benefici significativi.

"L’IL-6 è una citochina pleiotropica coinvolta nella produzione di immunoglobuline, nella differenziazione delle cellule B, nella crescita delle cellule T e nella differenziazione delle cellule T citotossiche, nella differenziazione dei macrofagi, nella modulazione dell’ematopoiesi e nella stimolazione degli epatociti a produrre proteine di fase acuta come la proteina C reattiva" scrivono gli autori, guidati da Miguel A. Gonzalez-Gay, dell’Hospital Universitario Marques de Valdecilla di Santander.

Tra le strategie terapeutiche utilizzate contro l’AOSD ci sono i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ai quali però risponde solo il 15-20% dei pazienti, corticosteroidi ad alte dosi a lungo termine e DMARD come metotrexate e azatioprina. Sono stati provati anche diversi biologici, tra cui gli inibitori del TNF anakinra, rituximab e abatacept, che hanno però dimostrato un beneficio limitato ed eventi avversi potenzialmente gravi.

Dal momento che ci sono state segnalazioni di casi clinici e di piccole casistiche a breve termine in cui tocilizumab è parso di una qualche utilità, il gruppo spagnolo ha effettuato uno studio multicentrico in aperto della durata di un anno per valutare l’effetto di questo anticorpo anti-IL-6 su pazienti adulti affetti da AOSD refrattaria alle terapie standard.

L'età media dei 34 partecipanti (di cui 26 donne) era di 39 anni e la durata media della malattia di poco più di 4 anni. Tutti erano stati già stati trattati in precedenza con corticosteroidi e DMARD tradizionali, e la metà anche con biologici tra cui anakinra, etanercept e adalimumab.

I sintomi articolari erano presenti in 33 pazienti, la febbre in 20, le eruzioni cutanee in 18 e la linfoadenopatia in 10, pochi avevano anche splenomegalia, epatomegalia, pericardite e pleurite. La proteina C reattiva era elevata in 28 pazienti e la velocità di eritrosedimentazione in 27, mentre 19 avevano i globuli bianchi alti e 15 erano anemici.

In 19 casi i pazienti sono stati trattati anche con un DMARD, in genere metotrexate, mentre nei rimanenti tocilizumab è stato somministrato come monoterapia.

Le dosi iniziali sono state 8 mg/kg ev una volta al mese in 22 casi, 8 mg/kg ev ogni 2 settimane in 10  e 4 mg/kg una volta al mese nei restanti due pazienti, mentre le dosi di mantenimento sono state comprese tra 4 e 8 mg/kg ogni 2-4 settimane.

I miglioramenti dei sintomi clinici e dei valori di laboratorio sono apparsi evidenti già dopo il primo mese di terapia.

Al di là della riduzione significativa dei picchi febbrili e delle manifestazioni articolari, dopo 12 mesi di trattamento i ricercatori hanno osservato anche una diminuzione dei sintomi cutanei, dal 58,8% al 5,9% e della linfadenopatia, dal 29,4% allo 0%.

Inoltre, si è verificata una netta riduzione dei marker dell’infiammazione, tra cui la proteina C reattiva, la velocità di eritrosedimentazione e la ferritina, nonché dell’anemia e della leucocitosi.

Dopo un anno di terapia con tocilizumab, i pazienti hanno potuto anche ridurre lo steroide, la cui dose media è passata da 13,8 mg/die all’inizio dello studio a 2,5 mg/die a 12 mesi.

I partecipanti sono stati seguiti per 19 mesi, durante i quali gli eventi avversi più comuni sono stati infezioni come la polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie ed herpes zoster. Solo due pazienti hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di infezioni, uno per una pielonefrite e l'altro per un ascesso e una spondilodiscite batterica stafilococcica, entrambe risoltesi con un trattamento antibiotico. Inoltre, ci sono stati anche alcuni casi di neutropenia lieve o leucopenia e di aumento degli enzimi epatici.

Nella discussione, gli autori segnalano che non c’è ancora accordo su quale sia il regime posologico ottimale per tocilizumab in questa patologia, ma dicono di ritenere che in pazienti adulti con malattia molto attiva e con un carico infiammatorio elevato potrebbe essere necessario un dosaggio un po’ più alto di quello utilizzato per l’AIG sistemica, che è di 8 mg/kg ogni 2 settimane.

Inoltre, osservano, in accordo con quanto già emerso in altri studi, che le manifestazioni articolari sono apparse più resistenti dei sintomi sistemici e concludono asserendo che i loro risultati meritano un approfondimento in un studio prospettico su tocilizumab in pazienti adulti con AOSD.

F. Ortiz-Sanjuan, et al. Efficacy of tocilizumab in refractory adult-onset Still's disease: multicenter retrospective open-label study of 34 patients. Arthritis Rheum 2014; doi: 10.1002/art.38398.
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Alessandra Terzaghi