Malattia di Still, inibizione IL-6 non convince del tutto

Uno studio giapponese di recente pubblicazione su ARD ha documentato l'esistenza di alcuni benefici clinici derivanti dall'impiego di tocilizumab nella malattia di Still. Tuttavia, non l'endpoint centrale non è stato soddisfatto, lasciando aperte ancora le domande sul beneficio derivante dall'inibizione del pathway legato ad IL-6 nella patogenesi di questa condizione.

Uno studio giapponese di recente pubblicazione su ARD ha documentato l’esistenza di alcuni benefici clinici derivanti dall’impiego di tocilizumab nella malattia di Still. Tuttavia, non l’endpoint centrale non è stato soddisfatto, lasciando aperte ancora le domande sul beneficio derivante dall’inibizione del pathway legato ad IL-6 nella patogenesi di questa condizione.

Razionale e disegno dello studio
La malattia di Still nell’adulto è una condizione sistemica infiammatoria nel corso della quale i pazienti sperimentano accessi febbrili, rash transitori e artrite, potendo sviluppare anche altre manifestazioni quali l’epatosplenomegalia e l’innalzamento delle transaminasi epatiche.

Il disturbo è clinicamente simile all’artrite idiopatica giovanile, inizialmente conosciuta proprio come malattia di Still.

La terapia convenzionale si basa sull’impiego di glucocorticoidi, ma non tutti i pazienti riescono a raggiungere la remissione di malattia con questo trattamento che, peraltro, si accompagna a problemi seri di tossicità a lungo termine.

In ragione di alcune osservazioni favorevoli sull’impiego di TCZ, un antagonista recettoriale di IL-6 nell’artrite idiopatica giovanile, si è voluta saggiare l’efficacia specifica del farmaco nella malattia di Still in un trial multicentrico di Fase 3 che ha reclutato pazienti provenienti da 8 centri dislocati in Giappone, nel triennio 2014-2016.

Il trial si componeva di 3 parti. Nella prima, i pazienti sono stati randomizzati a trattamento con TCZ o placebo, con l’aggiunta di una dose fissa di prednisolone per la durata di 4 settimane; nella seconda fase dello studio, la dose di steroide veniva ridotta mentre, al contempo, si avviava una fase di trattamento in cieco con TCZ o placebo per altre 8 settimane. Nella terza fase del trial, invece, in aperto, tutti i pazienti del trial erano sottoposti a trattaento con TCZ per 40 settimane. I pazienti in grado di ridurre la posologia di GC a 5 mg/die o meno potevano estendere l’intervallo di somministrazione di 2 dosi successive di TCZ fino a 3 settimane.

Costituiva criterio di inclusione dello studio l’essere affetti da malattia di Still refrattaria a GC, ma non in condizioni potenzialmente letali.

I pazienti avevano un’età media di 53 anni, ed erano in prevalenza di sesso femminile. In media, presentavano 5 articolazioni dolenti e tumefatte e un punteggio di malattia sistemica pari a 5. La metà del campione presentava febbre, mentre i dosaggi medi giornalieri di prednisolone erano compresi tra i 23 e i 33 mg.

Risultati principali
Ad un mese dall’inizio del trattamento, il 61,5% dei pazienti randomizzati a trattamento con TCZ endovena (8 mg/kg a cadenza quindicinale) ha soddisfatto la risposta ACR50 rispetto al 30,8% di quelli sottoposti a trattamento con placebo, una differenza non statisticamente significativa (p=0,238), indicativa di mancato raggiungimento dell’endpoint primario dello studio.

Tuttavia, a 12 settimane, le differenze quadratiche medie dei punteggi di malattia sistemica sono state pari, rispettivamente, a -4,1 nel gruppo TCZ e a –2,3 nel gruppo placebo, una differenza statisticamente significativa (p=0,003).

Dopo un mese, il 76,9% dei pazienti trattati con TCZ ha raggiunto la risposta ACR20, a fronte di un 38,5% di pazienti del gruppo placebo (p=0,111), mentre le risposte ACR70 sono state documentate, rispettivamente, nel 38,5% e nel 30,8% dei pazienti.

Alla 12esima settimana, la dose giornaliera di prednisolone è risultata ridotta in modo più significativo nel gruppo di pazienti trattati con TCZ rispetto a quelli trattati con placebo (-46,2% versus 21%, P=0,017).

In corrispondenza di questo time point, nessuno dei pazienti trattati con l’antagonista recettoriale di IL-6 aveva febbre, a differenza di 2 pazienti del gruppo placebo che hanno continuato ad essere affetti da piressia. Quanto ai rash, questi hanno continuato a manifestrarsi alla 12esima settimana in 2 pazienti trattati con TCZ e in 5 pazienti del gruppo placebo.

Ad un anno dall’inizio del trattamento, dopo che tutti i pazienti era risultati sottoposti a trattamento con TCZ per almeno 40 settimane, la proporzione di pazienti soddisfacenti le risposte ACR20/50/70 è risultata pari, rispettivamente, all’84,6%, 84,6% e al 61,5%, mentre il punteggio di malattia sistemica è stato pari a 0,6 nei pazienti sottoposti a trattamento con TCZ per un anno intero rispetto a 0,5 nei pazienti inizialmente sottoposti a trattamento con placebo.

La dose giornaliera di prednisolone era pari a 6,4 mg nel gruppo trattato con TCZ e a 3,3 mg nel gruppo inizialmente trattato con placebo. Due pazienti in trattamento con TCZ per un intero anno avevano interrotto il trattamento con GC.

Durante la fase in doppio cieco del trial, l’evento avverso più comune è risultato essere la nasofaringite, mentre non sono stati documentati AE seri.

Nella fase in aperto dello studio, sono stati rilevati 11 AE seri in 7 pazienti – shock anafilattico e infezioni serie gli AE più frequentemente documentati.

Infine, sono state registrate reazioni da infusione di TCZ in 5 pazienti.

Implicazioni dello studio
Nel discutere i risultati ottenuti, i ricercatori hanno notato che il mancato soddisfacimento dell’endpoint primario dello studio (risposta ACR50 ad un mese) potrebbe essere spiegato con alcuni limiti metodologici intrinseci del lavoro, quali il disegno dello studio e l’appropriatezza degli endpoint scelti. Anche la dose iniziale elevata di prednisolone potrebbe aver contribuito alle risposte osservate nel gruppo placebo.

Inoltre, lo studio è risultato limitato, oltre che per la casistica ridotta di pazienti, dalla scelta di ACR50 come endpoint primario: “L’endpoint primario doveva includere la valutazione della malattia sistemica piuttosto che la risposta ACR50 per provare l’efficacia di TCZ sull’infiammazione sistemica”.

Ciò detto “…lo studio – concludono – ci dice di più su come le artriti legate alla malattia di Still rispondano all’inibizione di IL-6. Ci si attendeva che tale opzione terapeutica sortisse qualche beneficio nel gestire le manifestazioni sistemiche di malattia, ma questo aspetto non è stato adeguatamente indagato da questo trial”.


NC

Bibliografia
Kaneko Y, et al “Tocilizumab in patients with adult-onset Still’s disease refractory to glucocorticoid treatment: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial” Ann Rheum Dis 2018; DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-213920.
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