Malattia polmonare interstiziale e artrite reumatoide, risultati promettenti con rituximab

Rituximab potrebbe rappresentare un trattamento efficace nei pazienti affetti da artrite reumatoide e malattia polmonare interstiziale potenzialmente letale. Questo il responso di uno studio osservazionale britannico, pubblicato su Rheumatology, che conferma risultati positivi in tal senso ottenuti lo scorso anno e presentati in occasione del congresso ACR.

Rituximab (RTX) potrebbe rappresentare un trattamento efficace nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e fibrosi polmonare interstiziale potenzialmente letale.

Questo il responso di uno studio osservazionale britannico, pubblicato su Rheumatology (1), che conferma risultati positivi in tal senso ottenuti lo scorso anno e presentati in occasione del congresso ACR (2).

Razionale d'impiego di rituximab in pazienti con artrite reumatoide e coinvolgimento polmonare
Per quanto non comune, la compresenza di malattia polmonare interstiziale è un evento documentato nei pazienti affetti da AR. Il suo riscontro, peraltro, risulta essere associato ad un incremento della mortalità, ricordano gli autori nell'abstract di presentazione dello studio al Congresso.

In letteratura, peraltro, sono presenti anche studi che suggeriscono come il trattamento con farmaci anti-TNF, comunemente utilizzati per la cura dell'AR, possa essere associato a sviluppo di ILD o a peggioramento di questa condizione nei pazienti affetti da AR.

La presenza di questi dati ha portato nel 2005 la Società Britannica di Reumatologia (BSR) a pronunciarsi a sfavore dell'impiego di questa classe di farmaci nei pazienti con AR e coinvolgimento polmonare.

Rituximab (RTX)  è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni. 
Il farmaco si lega in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B. Il bersaglio terapeutico di questo farmaco è dunque diverso da quello tipico dei farmaci anti-TNF.

La limitata disponibilità di dati sull'efficacia e la sicurezza del trattamento in questi pazienti ha portato alla messa a punto di questo studio, che si è proposto di valutare l'effetto di RTX in pazienti con compresenza di malattia polmonare interstiziale e di identificare i fattori associati all'outcome dopo trattamento.

Disegno dello studio
Utilizzando un apposito registro (the Leeds Biologics Database), i ricercatori hanno analizzato gli outcome relativi a 700 pazienti con AR che erano stati trattati con rituximab. Di questi, 56 (pari all'8%) erano affetti anche da malattia polmonare intestiziale.

La maggioranza del campione era costituita da pazienti di sesso femminile, in maggioranza con AR sieropositiva, un'età mediana di 64 anni, una durata mediana di AR pari a 10 anni e di malattia polmonare interstiziale pari a 5.

Al basale, la FVC mediana era pari all'87% di quella predetta mentre la DLCO (diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio) era pari al 58% di quella predetta.

Il 78% dei pazienti dello studio era in trattamento concomitante con MTX, il 29% era stato trattato precedentemente con un farmaco anti-TNF mentre il 18% era stato trattato con ciclofosfamide per la complicanza sopra indicata.
Ciascun ciclo di trattamento con RTX si basava sulla somministrazione endovena di 1 grammo a distanza di 14 giorni, da ripetere dopo manifestazione eventuale di recidive cliniche (181 ciclo di trattamentodurante un follow-up totale di 195 pazienti-anno.

Sono state valutate le risposte al trattamento sia con riferimento alle manifestazioni cliniche di AR che di malattia polmonare interstiziale. Dopo il primo ciclo di trattamento, il punteggio medio DAS28 è crollato da 5,69 a 4,07, con una differenza media pari a 1,62 (IC95%= -2,20- -1,05; p<0,001).

Risultati principali
Concentrando l'attenzione sulla coorte di 56 pazienti con AR e malattia polmonare interstiziale, la mediana delle variazioni relative di FVC è stata pari a -2,4% nel periodo compreso da 6 a 12 mesi prima dell'inizio del trattamento con RTX, per poi virare verso valori percentuali positivi (+1,2%) nel periodo compreso da 6 a 12 mesi dall'inizio del trattamento, fino ad avere una differenza mediana pari a +4,2% (p=0,025).
Seguendo un trend analogo, si è avuto un miglioramento anche della mediana della percentuale di DLCO (da -4,4% nel periodo pre- a -1,3% nel periodo post-RTX, con una differenza mediana pari a  +3,7 (p=0,045).
A 6 mesi dal trattamento con RTX, sono state documentate, rispettivamente, risposte EULAR “buone”, “moderate” o “scarse” nel 23%, 62% e 15% dei pazienti. Queste risposte articolari, tuttavia, non correlavano con quelle polmonari.
Otto pazienti non hanno risposto al primo ciclo di trattamento con RTX (in sette casi si è avuta deplezione incompleta delle cellule B). Sei di questi 8 pazienti sono stati nuovamente sottoposti a trattamento con l'inibitore di CD20, rispondendo stavolta al trattamento ripetuto.
Analizzando i dati sulla risposta polmonare pre- e post-RTX, disponibili per 37 pazienti su 56, è emerso che 10 pazienti hanno mostrato una progressione clinicamente significativa delle performamce polmonari sulla base dei test di funzione polmonare effettuati da 6 a 12 mesi prima del trattamento.
Inoltre, di questi 37 pazienti, il 19% di questi ha sperimentato un miglioramento delle funzioni polmonari sulla base di test effettuati da 6 a 12 mesi dall'inizio del trattamento, il 68% ha sperimentato una stabilizzazione mentre il rimanente 13% un peggioramento delle funzioni polmonari.
Quanto alle risposte polmonari in toto, i dati relativi a 44 pazienti hanno documentato, nel 16% dei casi un miglioramento, nel 52% una stabilizzazione e nel 32% un peggioramento della malattia polmonare interstiziale. In particolare, considerando questi ultimi, il 97% era affetto da malattia polmonare intestiziale progressiva, con un valore mediano di DLCO pari al 42% prima del trattamento. Inoltre, considerando quelli i cui valori di DLCO era uguali o inferiori al 40% prima del trattamento, è stata osservata una stabilizzazione nel 67% dei casi.
Da ultimo, la mortalità cumulativa da peggioramento della malattia polmonare intestiziale a 3, 5 e a 7 anni è stata pari, rispettivamente, al 13%, 16% e 16%.
Una storia pregressa di malattia polmonare interstiziale, una conferma radiografica di polmonite intestiziale e valori di DLCO pre-trattamento più bassi sono risultati essere i fattori associati a deterioramento della funzione polmonare dopo trattamento con RTX.
Quanto alla safety, sono stati documentati 78 eventi avversi (AE) in 33 pazienti e 15 infezioni serie in 12 pazienti. Dodici pazienti sono deceduti, 9 dei quali con malattia polmonare intestiziale progressiva.
A tal riguardo, gli autori dello studio hanno sottolineato che “i pazienti che erano peggiorati o deceduti nel corso dello studio erano affetti da malattia polmonare severa e progressiva e limitate opzioni di trattamento, avendo già utilizzato, senza successo, DMARDs e DMARDb.
Riassumendo
I dati dello studio mostrano come, in questa coorte di pazienti trattata con RTX per l'artrite, la maggior parte dei pazienti con malattia polmonare interstitiale precedente il trattamento con RTX si stabilizzi o vada incontro a miglioramento clinico dopo trattamento, come documentato in un ampio follow-up. I pazienti che sono peggiorati per malattia polmonare intestiziale o deceduti a causa di essa erano quelli con malattia polmonare pre-RTX più severa, a suggerire che il farmaco non ha contribuito a quanto osservato.
Pertanto, alla luce di questi dati, RTX si configura come una scelta terapeutica accettabile per i pazienti con compresenza di AR e malattia polmonare interstiziale.
Sono necessari nuovi studi, meglio dimensionati, in grado di confermare quanto osservato.
NC

Bibliografia
1. Md Yusof MY et al. Effect of rituximab on the progression of rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: 10 years' experience at a single centre.Rheumatology (Oxford). 2017 Aug 1;56(8):1348-1357. doi: 10.1093/rheumatology/kex072. 
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2. Druce K et al. Mortality in Patients with Rheumatoid Arthritis and Interstitial Lung Disease Treated with First Line TNFi or Rituximab Therapies [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10). 
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