Le malattie reumatiche si caratterizzano per una varietà di disturbi cronici e multi-sistemici, di per se’ già difficili da controllare. La gravidanza rappresenta una vera e propria sfida per il medico, che deve porre ancor più attenzione alla sicurezza dei farmaci e agli effetti della gravidanza sulla malattia e agli effetti della malattia sulla gravidanza.

Solo un team multidisciplinare può affrontare una simile impresa, al fine di offrire alle pazienti le migliori cure mediche ed ostetriche possibili, sostengono gli autori di una review pubblicata su International Journal of Clinical Rheumatology in tempi non recenti, ma ancora di grande attualità data la delicata tematica affrontata (1).

Le dottoresse Oier Ateka-Barrutia e Catherine Nelson-Piercy del ‘Women's Health Academic Centre’ di Londra, autrici di questa review, hanno recentemente pubblicato un secondo articolo che approfondisce il tema delle connettiviti in gravidanza (2).

Di seguito alcuni fra i concetti più importanti:
•    non tutte le gravidanze che avvengono in corso di una malattia reumatica devono essere considerate, a priori, ad alto rischio
•    la fertilità generalmente non è colpita dalla malattia reumatica
•    se la malattia è stabile da tempo, il rischio di complicazioni è generalmente ridotto
•    la velocità di eritrosedimentazione (VES) in gravidanza non è un marcatore di attività di malattia affidabile: meglio considerare la proteina C reattiva (PCR)

Prima di passare in rassegna tutte le molecole comunemente impiegate nel trattamento delle varie condizioni reumatologiche, le autrici della review descrivono i principali rischi della gravidanza nelle singole condizioni.

Ad esempio, nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) la gravidanza è considerata un evento ad alto rischio in quanto eventuali riacutizzazioni della malattia sembrano causare un danno d’organo irreversibile. Tuttavia non vi sono evidenze certe circa il maggior rischio di riacutizzazioni durante la gravidanza ed è stato inoltre osservato che tale rischio dipende dall’attività di malattia nei 6-12 mesi che precedono il concepimento. Quindi le autrici consigliano alle pazienti con LES di pianificare una gravidanza quando la malattia è in remissione stabile da almeno 6 mesi.

In molte condizioni reumatiche, quali la sclerodermia o l’artrite reumatoide, la gravidanza fino ad oggi non aveva mai rappresentato un problema serio, in quanto la diagnosi arrivava spesso in età non più fertile.

Tuttavia negli ultimi decenni la tendenza a posticipare la gravidanza anche oltre i 40 anni, unita alla disponibilità di un sempre più fornito armamentario terapeutico, ha portato il mondo scientifico ad interrogarsi maggiormente sui possibili rischi della gravidanza – e soprattutto su come prevenirli - anche in queste condizioni.

Era opinione diffusa ritenere ad esempio che la gravidanza riducesse l’attività di malattia nelle pazienti affette da artrite reumatoide (AR), migliorandone in particolare il dolore. Oggi con l’avvento dei farmaci biologici, le pazienti tendono ad essere trattate in maniera “più aggressiva” prima della gravidanza e giungono al concepimento con una malattia più stabile; per questo i miglioramenti indotti dalla gravidanza sembrano essere oggi meno apprezzabili.

Infatti “solo il 48-66% delle donne con AR avverte il miglioramento in gravidanza, con solo un 20% che giunge alla remissione a partire dal terzo trimestre”, precisano le autrici.
Durante la gestazione le pazienti con artrite psoriasica sembrano avvertire benefici simili a quelli delle pazienti con AR, mentre le pazienti affette da spondilite anchilosante non riportano miglioramenti significativi – anzi in alcuni casi sperimentano un peggioramento.

Le terapie farmacologiche in gravidanza e allattamento
Gli antimalarici sono farmaci maneggevoli e ben tollerati, per questo ampiamente utilizzati nel trattamento di LES, AR, connettivite indifferenziata (UCTD) e Sindrome di Sjögren. In particolare l’idrossiclorochina (HCQ) è la molecola preferita anche in corso di gravidanza, grazie all’attività antitrombotica e al buon profilo di sicurezza sia per la madre che per il bambino.

I cortisonici non fluorurati (prednisone, metilprednisone e idrocortisone) sono ampiamente metabolizzati dalla 11-β idrossisteroide deidrogenasi placentare e pertanto sono una quantità minima di essi (<10%) raggiunge la circolazione fetale. Tuttavia, poiché tali farmaci possono causare gravi complicazioni alla madre (ipertensione, preeclampsia, diabete, infezioni e rottura prematura delle membrane) si consiglia un dosaggio minimo di steroidi (prednisone < 7,5 mg/giorno). Questi cortisonici sono escreti nel latte materno in minima parte (5-25%) e quindi possono essere assunti anche durante l’allattamento. A dosi più elevate (prednisone > 40 mg/giorno) si consiglia di attendere almeno 4 ore dall’assunzione prima di procedere con l’allattamento.

Quanto ai farmaci immunosoppressori, la maggior parte di essi è controindicata in gravidanza e allattamento, con l’eccezione di azatioprina, sulfasalazina, ciclosporina e tacrolimus. Tuttavia il loro utilizzo deve essere giustificato e mantenuti alla minore dose efficace.

Immunosoppressori quali micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide e ciclofosfamide sono controindicati in gravidanza. Le donne in età fertile che li assumono devono usare metodi contraccettivi sicuri ed efficaci e, se desiderano una gravidanza, è necessario effettuare il passaggio verso “alternative più sicure e ritardare il concepimento di almeno 3 mesi, allo scopo di monitorare nuove riacutizzazioni o effetti indesiderati dovuti al cambiamento del regime terapuetico”, affermano le autrici della review.

In ogni caso, in particolare per sulfasalazina e metotrexato, è sempre raccomandabile assumere alte dosi di acido folico (5 mg/giorno) nei 3 mesi precedenti il concepimento e proseguirlo almeno fino alla fine del terzo trimestre, allo scopo di prevenire difetti del tubo neurale.

Quanto alla leflunomide, poiché il suo metabolita attivo ha un’emivita molto lunga ed è rilevabile nel plasma fino a 2 anni dalla sospensione della terapia, si raccomanda il trattamento della paziente, prima del concepimento, con colestiramina 8 mg 3 volte al giorno per 10-14 giorni consecutivi o finché i livelli plasmatici di leflunomide non siano più rilevabili.

Scarsi i rischi di malformazioni congenite del feto in caso di anti-TNF, almeno sulla base dei dati attuali. Gli anti-TNF sono infatti anticorpi monoclonali di classe IgG e per questo simili alle IgG materne, sia in termini di passaggio attraverso la placenta che per la persistenza nel circolo del neonato fino a 6 mesi dal parto.

Inoltre il trasferimento transplacentare non avviene prima della fine del secondo trimestre, quindi durante tutto il primo trimestre il feto non è esposto e quindi il rischio di teratogenesi è comunque molto basso. Gli inibitori del TNF sono inoltre scarsamente escreti nel latte materno, quindi possono essere considerati sicuri anche durante l’allattamento.

Il certolizumab pegol, grazie alle sue dimensioni molecolari, non è in grado di attraversare la placenta e pertanto è considerato maggiormente sicuro durante la gravidanza. Sebbene i livelli di certolizumab pegol riscontrati nel sangue del cordone ombelicale e nel latte materno siano molto bassi, questi dati devono comunque essere corroborati da una maggiore esperienza clinica.
Su rituximab la letteratura offre dati ancora poco robusti e molto eterogenei. Per tale ragione si preferisce consigliare alle pazienti che desiderano una gravidanza di sospendere il trattamento e attendere almeno 6-12 mesi per il concepimento, soprattutto a causa del potenziale ma elevato rischio di deplezione dei linfociti B del neonato.

Anche nel caso di belimumab, anticorpo monoclonale inibitore del fattore attivante le cellule B, usato nel trattamento del LES, l’evidenza suggerisce la sospensione del trattamento almeno 4 mesi prima del concepimento.
Le immunoglobuline per via endovenosa possono invece essere somministrate durante la gravidanza e l’allattamento.

Quanto ai farmaci impiegati nel trattamento dell’ipertensione polmonare, è opportuno precisare che gli antagonisti del recettore dell’endotelina (bosentan, sitaxsentan and ambrisentan) sono risultati teratogeni nei roditori e pertanto si consiglia di ritardare il concepimento di almeno 3 mesi dopo la sospensione di ciascuno di questi agenti.
Sildenafil, tadalafil e iloprost sono invece considerati sicuri durante la gravidanza e l’allattamento.

Pianificare la gestione della gravidanza

Di seguito alcuni preziosi consigli per una corretta pianificazione del percorso di cura durante la gravidanza, al fine di aumentare le possibilità di successo sia per le madri che per i nascituri:
•    organizzare degli incontri di couselling per le pazienti che desiderano una gravidanza
•    effettuare una valutazione dei rischi individuali
•    avere un approccio multidiscliplinare
•    pianificare un percorso pre- e post-natale personalizzato
•    disporre o consigliare alla madre di partorire all’interno di una unità neonatale di alto livello
•    identificare precocemente eventuali riacutizzazioni e complicazioni

Durante il colloquio pre-concepimento un’attenta anamnesi della paziente è fondamentali al fine di valutare ogni potenziale rischio ed eventualmente interrompere per tempo farmaci non sicuri in caso di gravidanza, sostituendoli con farmaci più adeguati, spiegano le autrici della review.
Ad ogni paziente dovrebbe essere sempre e comunque prescritta la supplementazione di acido folico (0,4 mg/giorno), da 12 settimane prima a 12 settimane dopo il concepimento. Calcio e vitamina D dovrebbero essere prescritti alle pazienti che assumono corticosteroidi o eparina, o che sono ad alto rischio di osteoporosi o deficienza di vitamina D.
“Le donne con una malattia attiva dovrebbero posticipare il concepimento finché non abbiano raggiunto una remissione stabile, in particolare coloro che hanno un coinvolgimento o un danno degli organi interni”, precisano le autrici.

La gravidanza dovrebbe essere sconsigliata alle pazienti che hanno sperimentato riacutizzazioni severe nel corso degli ultimi 6 mesi, ipertensione polmonare, grave insufficienza cardiaca, grave impegno polmonare (FVC < 1L), grave malattia renale (GFR < 30 ml/min), ipertensione non controllata e precedenti aborti, gestosi o parti pretermine nonostante il trattamento con aspirina ed eparina.

Suggerimenti per il postpartum
A causa di un elevato rischio di riacutizzazioni e trombosi, gli esperti consigliano un attento monitoraggio fino a 2-3 mesi dopo il parto. Le visite mediche dovrebbero essere programmate ogni 4-6 settimane e dovrebbero comprendere esame fisico, analisi delle urine, controllo della pressione arteriosa, esami ematici che includano basali, funzionalità epatica, profilo renale e marcatori di attività (VES, PCR, anticorpi anti-dsDNA e complemento).

Prospettive future
Nella maggior parte dei casi i trial clinici non possono essere condotti su donne in stato interessante. Per questo motivo la conoscenza delle controindicazioni di biologici, farmaci per l’ipertensione polmonare, nuovi anticoagulanti e altri trattamenti è ad oggi molto limitata. Nuovi studi osservazionali, condotti nella pratica clinica, potrebbero senz’altro aiutare nell’informare medici e pazienti, permettendo quindi di scegliere la strategia terapeutica migliore.

Francesca Sernissi

Riferimenti
1.    Ateka-Barrutia O, Nelson-Piercy C. Management of rheumatologic diseases in pregnancy. Int J Clin Rheum October 2012, Vol. 7, No. 5, Pages 541-558
2.    Ateka-Barrutia O, Nelson-Piercy C. Connective tissue disease in pregnancy. Clin Med. 2013 Dec;13(6):580-4. doi: 10.7861/clinmedicine.13-6-580.