Miositi refrattarie, abatacept efficace in Fase II

Il trattamento dei pazienti affetti da dermatomiositi e polimiositi con abatacept, un farmaco già utilizzato da tempo con successo nel trattamento dell'artrite reumatoide, riducono l'attività di malattia in quasi il 50% dei pazienti. Lo dimostrano i risultati di un piccolo studio pilota di Fase II di recente pubblicazione sulla rivista ARD. Lo studio ha anche documentato nei pazienti sottoposti a biopsie muscolari ripetute un incremento della frequenza di cellule T regolatorie Foxp3+, a suggerire un effetto positivo del trattamento nel tessuto muscolare.

Il trattamento dei pazienti affetti da dermatomiositi e polimiositi con abatacept, un farmaco già utilizzato da tempo con successo nel trattamento dell'artrite reumatoide, riducono l'attività di malattia in quasi il 50% dei pazienti. Lo dimostrano i risultati di un piccolo studio pilota di Fase II di recente pubblicazione sulla rivista ARD.

Lo studio ha anche documentato nei pazienti sottoposti a biopsie muscolari ripetute un incremento della frequenza di cellule T regolatorie Foxp3+, a suggerire un effetto positivo del trattamento nel tessuto muscolare.

Razionale dello studio
Dermatomiositi e polimiositi sono malattie cronica autoimmunitarie caratterizzate da astenia muscolare e, anche, da coinvolgimento polmonare, articolare, cutaneo e gastrointestinale in alcuni pazienti. Il trattamento convenzionale di queste affezioni si basa sull'impiego di CS a dosaggi elevati e di agenti immunosoppressori come MTX.

I risultati di queste terapie, però, sono spesso deludenti e si accompagnano ad una cattiva qualità della vita.

“Le cellule T giocano un ruolo nel processo patogenetico alla base delle dermatomiositi e polimiositi, come suggerisce la predominanza di cellule T negli infiltrati infiammatori delle biopsie muscolari – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.

Abatacept è una proteina di fusione costituita dalla porzione Fc della immunoglobulina G1 e dal dominio extracellulare dell'antigene 4 del linfocita T citotossico. La molecola, disponibile in Italia per il trattamento dell'AR dal 2007 e da poco approvata dall'UE da sola, o in combinazione con MTX, nel trattamento dell'artrite psoriasica, è un modulatore selettivo della co-stimolazione delle cellule T, che previene l'attivazione di queste cellule mediante blocco dei segnali di co-stimolazione richiesti per generare una risposta immunitaria alle proteine e agli antigeni peptidici.

La presenza di case-report suggestivi di un beneficio derivante da questo trattamento nelle miositi ha sollecitato la messa a punto di questo studio pilota di Fase II che si è proposto, in primo luogo, di valutare l'efficacia e la sicurezza di abatacept in pazienti affetti da dermatomiositi e polimiositi refrattarie ai trattamenti convenzionali. In secondo luogo, lo studio si è proposto di studiare gli effetti del farmaco sul fenotipo cellulare tissutale e sull'espressione molecolare mediante biopsie muscolari ripetute, correlando i dati molecolari con l'outcome clinico.

Disegno dello studio 
Lo studio ha reclutato 20 pazienti, 9 affetti da dermatomiosite e 11 da polimiosite refrattarie, randomizzandoli al trattamento immediato o procrastinato di 3 mesi con abatacept endovena.
L'endpoint primario dello studio era dato dal numero di pazienti responder a 6 mesi dall'inizio della terapia, sulla base della definizione di miglioramento dell'International Myositis Assessment and Clinical Studies Group.

Tra gli endpoint secondari vi era il numero di responder nel braccio di trattamento precoce rispetto al braccio di trattamento procrastinato di 3 mesi. I ricercatori hanno effettuato, inoltre, ripetute biopsie muscolari finalizzate alla valutazione dei marker cellulari e delle citochine.

I pazienti sono stati sottoposti ad un totale di 7 infusioni endovena del farmaco nel corso dei 6 mesi previsti dal protocollo di sperimentazione, a dosaggi compresi tra 500 e 1000 mg in base al peso. Era permesso, inoltre, il trattamento concomitante con MTX o azatioprina.

Due pazienti su 3 erano di sesso femminile, e più della metà affetto da polimiosite. I pazienti erano in prevalenza di etnia Caucasica, con un'età mediana alla diagnosi pari a 46 anni.

Oltre agli steroidi e ai farmaci immunosoppressori, i pazienti inclusi nel trial potevano essere stati sottoposti precedentemente a trattamento con rituximab e immunoglobuline.

La metà dei pazienti dello studio era affetta da malattia extra-muscolare (artrite, interstiziopatia polmonare e disfagia).

Risultati principali
Dopo 6 mesi di trattamento con abatacept, 8 pazienti su 19 (pari al 42%) sono risultati responder al trattamento in base ai criteri dell' International Myositis Assessment and Clinical Studies Group.
Di questi, 6 erano affetti da polimiosite e gli altri due da dermatomiosite. Quattro pazienti non responder al trattamento hanno sperimentato, invece, un peggioramento della malattia extra-muscolare.

A 3 mesi, quando il primo gruppo era già in trattamento con il farmaco mentre il secondo non aveva ancora iniziato la terapia, le variazioni osservate del punteggio di attività di malattia del paziente sono risultate pari a -1,1 nel primo e a +2,1 nel secondo.
Quanto all'astenia muscolare, la variazione del punteggio al test MMT-8 è stata pari a 2,5 nel primo gruppo e a -4,9 nel secondo, mentre le variazioni del punteggio HAQ sono state pari, rispettivamente, a -0,2 nel primo gruppo e a -0,0006 nel secondo.
Le variazioni di attività di malattia costitutiva sono state pari, rispettivamente, a -8,1 e a -0,3, mentre quelle relative alla valutazione globale extra-muscolare sono state pari a -12,7 e a +1,4.

A 6 mesi, invece, quando il primo gruppo aveva completato il trattamento e il secondo era stato trattato per 3 mesi, le variazioni di valutazione globale del paziente sono state pari, rispettivamente, a -12,1 nel primo gruppo e a +2 nel secondo, mentre quelle relative ad HAQ sono state pari a -0,2 in entrambi i gruppi.
Le variazioni di attività di malattia costitutiva sono state pari a -10,9 e a -7,6 mentre quelle relative alla malattia extra-muscolare sono state pari a -8,1 e a +0,9, rispettivamente.

Quando entrambi i gruppi sono stati trattati per 6 mesi ed è stata effettuata la combinazione degli outcome, sono state documentate, invece, variazioni significative della performance muscolare (misurata al test MMT-8), e dei punteggi di attività di malattia muscolare (in crescita i primi, in riduzione i secondi).
La valutazione globale extra-muscolare è passata da un valore iniziale di 30 a 23, mentre l'attività di malattia costitutiva è scesa da 15 a 11.

Infine, per quanto riguarda la safety, sono stati registrati 8 eventi avversi considerati legati al trattamento, metà dei quali di entità lieve e l'altra metà di entità moderata.
Tra i più comuni, sono stati riportati episodi di infezione, soprattutto a carico del tratto respiratorio superiore. Non sono stati documentati, invece, nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto in letteratura e nessun paziente è andato incontro a miopatia necrotizzante immuno-mediata.

Riassumendo
“Per quanto lo studio non avesse la potenza statistica sufficiente per confermare l'efficacia – scrivono gli autori – i risultati dimostrano che quasi la metà dei pazienti di questa popolazione refrattaria ai trattamenti standard è andata incontro a miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi”.

Tali risultati, pertanto, sono incoraggianti e potrebbero portare ad una nuova opzione di trattamento delle dermatomiositi e polimiositi, pur richiedendo le necessarie conferme da studi di dimensioni numeriche più appropriate, controllati vs. placebo.

NC

Bibliografia
Tjärnlund A, et al "Abatacept in the treatment of adult dermatomyositis and polymyositis: a randomized, phase IIb treatment delayed-start trial" Ann Rheum Dis 2017; DOI:10.1136/annrheumdis-2017-211751
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