Tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina 6, è l’unico agente biologico impiegato nel trattamento dell’artrite reumatoide per il quale una forte evidenza ne suggerisca l’impiego anche in monoterapia.

Una recente revisione della letteratura, condotta dal Prof. Paul Emery e dai suoi colleghi dell’Università di Leeds (UK) e pubblicata di recente su Annals of The Rheumatic Diseases (1), ha infatti dimostrato che tocilizumab (TCZ) presenta la stessa efficacia sia in monoterapia che quando somministrato in associazione a metotrexato (MTX).

L’evidenza clinica ci insegna che nei pazienti con artrite reumatoide (AR) gli inibitori del TNFα sono più efficaci quando associati a MTX. Si è così diffusa l’idea che tutti i biologici e tutti i disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) orali debbano essere associati a MTX per raggiungere la massima efficacia.
I dati della “real life”, provenienti dai più noti registri europei, ci dicono però che circa 1/3 dei pazienti con AR trattati con biologici tendono ad assumere questi farmaci in monoterapia.

Il dato ancora più sorprendente è che il 58% dei pazienti cui è stato prescritta la terapia di combinazione con MTX ed un biologico sospende MTX.
Quindi, nonostante la nota efficacia degli anti-TNF associati ai DMARD convenzionali e l’approvazione limitata dell’utilizzo di biologici in monoterapia, la monoterapia stessa in AR è sempre più diffusa nella pratica clinica.
Vi è dunque un’incongruenza notevole - e altamente significativa da un punto di vista clinico - fra quella che è la percezione e quelli che sono invece i dati provenienti dalla “real life”.

Questa constatazione ha portato i ricercatori dell’Università di Leeds (UK) a condurre una revisione sistematica di tutta la letteratura “peer-reviewed” (2005-2012) e degli abstract presentati ai principali congressi di reumatologia (EULAR e ACR, dal 2009 al 2012), per capire se i dati supportano o meno la monoterapia con biologico come alternativa terapeutica per i pazienti affetti da AR.

I biologici approvati sia in USA che in Europa in monoterapia sono etanercept, adalimumab, certolizumab pegol e tocilizumab.
Al fine di poter essere approvato in monoterapia, un biologico o un DMARD orale deve (i) avere un’efficacia superiore al placebo, (ii) essere paragonabile a MTX/DMARD e a se stesso in associazione a MTX/DMARD nel ridurre i segni clinici, i sintomi e la progressione radiografica, e (iii) avere un profilo di tollerabilità e sicurezza accettabile.

Gli autori hanno passato in rassegna tutti gli studi randomizzati e controllati in cui si confrontavano l’efficacia e la sicurezza dei vari anti-TNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab pegol e golimumab) e biologici con diverso meccanismo d’azione (rituximab) in monoterapia rispetto alla terapia di associazione con MTX.

Tutti gli studi valutati, dal PREMIER (adalimumab) al FAST4WARD (certolizumab), nonché l’unico studio condotto con rituximab in monoterapia nel 2004 (2), hanno mostrato la superiorità della terapia di associazione con MTX rispetto alla monoterapia.

“Gli effetti diretti e indiretti dipendono potenzialmente dall’aumentata efficacia degli anti-TNF somministrati insieme a MTX. MTX può ridurre in maniera indipendente l’infiammazione e la progressione radiografica. MTX può anche aumentare la biodisponibilità degli anti-TNF”, spiegano gli autori.

In particolare è stato dimostrato che la somministrazione di infliximab “può indurre la formazione di anticorpi anti-infliximab i quali possono diminuire i livelli circolanti di infliximab e ridurre l’effetto clinico. Tuttavia la terapia di combinazione con MTX può stimolare il sistema immunitario ad essere più tollerante e ad aumentare i livelli circolanti di infliximab, prolungando l’effetto terapeutico”, aggiungono il Prof. Emery e gli altri autori.

Fra i biologici non appartenenti alla classe degli anti-TNF, tocilizumab (TCZ) detiene il più ampio database sulla monoterapia ed è il solo ad aver dimostrato finora un’efficacia superiore rispetto a MTX e ad altri DMARD. Fra i tanti studi condotti, i trial AMBITION e SATORI hanno mostrato che TCZ determinava frequenze di risposta ACR 20, 50 e 70 più elevate rispetto a MTX da solo.
Nei pazienti con risposta inadeguata al MTX “contrariamente a quanto osservato per gli anti-TNF, la terapia ‘add-on’ (tocilizumab + MTX) non era superiore alla monoterapia con tocilizumab”. Questo risultato è emerso dallo studio ACT-RAY e confermato da altri studi.

Nello studio ADACTA, un trial head-to-head fra tocilizumab e adalimumab in monoterapia nei pazienti intolleranti a MTX, TCZ si è dimostrato superiore all’altro biologico nel contrastare sintomi e segni dell’AR.

Una meta-analisi ha recentemente dimostrato che tocilizumab associato a MTX determina risposte ACR paragonabili a quelle di altri biologici assunti in associazione ma, quando usato in monoterapia, tocilizumab mostra con più probabilità una maggiore efficacia rispetto alla monoterapia a base di anti-TNF, ed un’efficacia paragonabile rispetto a se stesso associato con MTX (3).

Quali sono i pazienti che a non assumono MTX o tendono maggiormente a sospenderlo?
I dati provenienti dai registri dei biologici e dai database USA  indicano che circa il 30% dei pazienti che assumono biologici lo fanno in monoterapia. Tuttavia, questo dato è riferito ai soli pazienti cui MTX non viene prescritto e non include, quindi, i pazienti cui viene prescritto ma che non sono aderenti al trattamento.

Un buon numero di pazienti non può assumere MTX per ragioni quali gravidanza, disturbi epatici, immunodeficienza o altre condizioni. Molto più spesso, però, i pazienti iniziano la terapia ma la sospendono precocemente a causa dell’insorgenza di eventi avversi. Questi pazienti rappresentano un 5-15% negli studi in cui veniva effettuato il cosiddetto ‘tight-control’, mentre salgono a percentuali dal 10 al 77 negli studi osservazionali con durata da 3 a 12,7 anni rispettivamente.

In una survey online condotta su 1500 pazienti, il 45% ha ammesso di non essere sincero con il reumatologo. “Alcuni pazienti possono essere riluttanti nell’ammettere la sospensione del farmaco [MTX] a causa di eventi avversi minori o per la mancanza di volontà nell’astenersi dall’alcol”, affermano gli autori.

“Complessivamente questi risultati dimostrano un gap sostanziale fra le prescrizioni scritte e le prescrizioni dispensate, e fra le percezioni dei reumatologi e la realtà delle terapie che i pazienti stanno assumendo”.

Quali strategie terapeutiche possono essere messe in atto per supportare i pazienti che non iniziano il trattamento con MTX o lo sospendono?
Gli autori suggeriscono “counselling e educazione” per quei pazienti che necessitano di essere incoraggiati ad usare MTX, spiegando loro che la sospensione o la mancanza di aderenza al trattamento possono causare una progressione del danno articolare o la perdita di efficacia del biologico.

Alcuni accorgimenti possono inoltre migliorare la tollerabilità al MTX. Fra questi un monitoraggio regolare degli eventi avversi epatici, renali o ematologici. Un aggiustamento della dose o un’interruzione per ripartire poi da una dose più bassa sono espedienti da prendere in considerazione qualora si verifichi il rischio di epatotossicità.

Nel caso invece di scarsa aderenza al MTX o eventi avversi gastrointestinali è consigliabile passare da una forma orale ad una intramuscolare o sottocutanea.
Di grande utilità la somministrazione di folati e antiemetici il giorno seguente l’assunzione di MTX: l’acido folico riduce gli eventi avversi di tipo epatico, mentre gli antiemetici contrastano la nausea e il vomito indotti da MTX.

Un’altra alternativa è passare ad un DMARD diverso. Buoni i risultati di rituximab associato a leflunomide nel migliorare la tollerabilità (4). Efficace e ben tollerata anche l’associazione di tocilizumab o abatacept con altri DMARD (5, 6).
Sebbene siamo soliti definire questi farmaci con il termine generico di ‘biologici’, essi presentano differenti meccanismi d’azione, i quali possono determinare la necessità o meno di associare MTX per aumentarne l’efficacia. “Non sorprende quindi che i biologici sembrino differire sostanzialmente in termini di efficacia quando somministrati in monoterapia”, spiega il Prof. Emery.

In conclusione, “la monoterapia con tocilizumab ha mostrato una maggiore efficacia rispetto a MTX e ad altri DMARD tradizionali nel diminuire l’attività di malattia e ridurre la progressione radiografica, e ha profili di sicurezza e tollerabilità stabili”.
Inoltre “la monoterapia con tocilizumab ha dimostrato di essere superiore rispetto alla monoterapia con adalimumab nel ridurre i segni ed i sintomi dell’AR nei pazienti intolleranti a MTX o in quelli in cui MTX è considerato inefficace o inappropriato”.

I dati analizzati hanno fatto luce su come affrontare le problematiche di aderenza o intolleranza a MTX nel trattamento dell’AR. “Trattare senza MTX sembra essere sicuro ed efficace quando necessario. Tuttavia, nei pazienti che non lo assumono, sono impossibilitati o non vogliono assumerlo sebbene sia per loro un trattamento necessario, gli anti-TNF in monoterapia potrebbero non rappresentare la prima scelta, data l’evidenza della loro minore efficacia in monoterapia rispetto a quando somministrati in combinazione a MTX”, concludono il Prof. Emery ed i suoi colleghi.


Riferimenti
1.    Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Dec;72(12):1897-904.
2.    Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81.
3.    Buckley F, Finckh A, Huizinga TWJ, et al. Comparative efficacy of biologics as monotherapy and in combination with methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to conventional dmards: a network meta-analysis. Arthritis Rheum 2012;64:S918.
4.    Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis 2012;71:374–7.
5.    Weinblatt ME, Kremer J, Cush J, et al. Tocilizumab as monotherapy or in combination with nonbiologic DMARDs: 24-week results of an open-label, clinical practice study (ACT-STAR). Arthritis Care Res 2013;65:362–71.
6.    Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: a one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807–16.