Nefrite lupica, efficace trattamento a lungo termine con tacrolimus

Tacrolimus, noto farmaco immunosoppressivo, potrebbe essere efficace per il trattamento a lungo termine della nefrite lupica (LN): queste le conclusioni di uno studio retrospettivo di recente pubblicazione ahead-of-print sulla rivista Rheumatology International.

Tacrolimus, noto farmaco immunosoppressivo, potrebbe essere efficace per il trattamento a lungo termine della nefrite lupica (LN): queste le conclusioni di uno studio retrospettivo di recente pubblicazione ahead-of-print sulla rivista Rheumatology International.

Informazioni sulla nefrite lupica
La nefrite lupica è un'infiammazione a carico del rene causata dal lupus eritematoso sistemico (LES) e rappresenta una progressione di particolare gravità del LES.

Nei pazienti con nefrite lupica, il danno renale esita in proteinuria e/o ematuria e in una riduzione della funzione renale, come evidenziato dalla riduzione del GFR stimato e dall'incremento dei livelli di creatininemia.

La nefrite lupica è una condizione debilitante e associati a costi elevati, se poco controllata. La sua presenza, infatti, può portare a danno tissutale renale permanente ed irreversibile, il cui esito è la nefropatia allo stadio terminale, che la rende potenzialmente letale.

Razionale dello scelta di tacrolimus
Il lupus eritematoso sistemico è causato da una perdita di tolleranza immunologica. Le cellule che presentano l’antigene (APC) attivate dagli auto-antigeni fagocitati inducono la formazione di anticorpi auto-antigene specifici.

Dal momento che si ritiene che il meccanismo principale del LES sia dato dall’attivazione delle cellule B – in quanto la produzione di anticorpi autoimmuni dà inizio alla malattia – il LES è classicamente ritenuto una patologia guidata dalle cellule B.

E’ recente, tuttavia, la nozione che le cellule T dei pazienti con LES differiscono da quelle degli individui sani con riferimento ai geni, alle molecole di superficie, alla loro distribuzione e funzione, al punto da essere ormai definite come “cellule T del LES”.

Ora, se le cellule B rappresentano un target terapeutico principale durante la fase attiva di malattia, allo scopo di sopprimere rapidamente la produzione di auto-anticorpi, durante la fase di mantenimento, invece, essendo il titolo auto-anticorpale già basso nella maggior parte dei pazienti, si è voluta considerare l’opportunità di ricorrere alla terapia di combinazione contro le cellule T del LES per controllare tanto la malattia in toto quanto, nello specifico, la nefrite lupica.

La scelta si è allora rivolta a tacrolimus, un inibitore della calcineurina specifico per le cellule T, ampiamente utilizzato nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo, il cui impiego nel breve termine è già risultato efficace contro la nefrite lupica.

Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio ha analizzato, in modo retrospettivo, sia i dati relativi agli outcome clinici che quelli di tollerabilità relativi all’impiego a lungo termine di tacrolimus nella nefrite lupica.

A tal scopo, sono stati presi in considerazione i dati relativi a 26 pazienti adulti (età media 50,3 anni) con nefrite lupica nei quali era stato iniziato il trattamento con tacrolimus al dosaggio giornaliero di 3 mg, dopo terapia di induzione. Nello specifico, sono stati raccolti, in modo retrospettivo, i dati sulla risposta renale, l’attività di malattia (m-LNDAI), includendo la valutazione dell’ematuria, della proteinuria, della proteina 3 del complemento, degli anticorpi anti ds-DNA, del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) e della dose impiegata di prednisolone.

Tre pazienti hanno abbandonato il trattamento con tacrolimus a causa dello sviluppo di complicanze – leucemia mieloblastica acuta, tremore – o in ragione del desiderio di portare a termine una gravidanza.

Risultati principali
I 23 pazienti (dei 26 iniziali) considerati per la valutazione sono stati trattati con tacrolimus per un periodo superiore a 5 anni.

Dall’analisi dei dati è emerso, nei pazienti trattati, che il rapporto medio proteine urinarie/creatinina si è ridotto in modo significativo da 0,24 all’inizio dello studio a 0 a 5 anni.

Inoltre, il valore stimato del tasso di filtrazione glomerulare è rimasto stabile durante il periodo di osservazione dello studio (era pari a 105 mL/min/1,73 m2 all’inizio dello studio, per arrivare a 92 mL/min/1,73 m2 a 5 anni, un declino non statisticamente significativo.

Ancora, l’indice m-LNDAI di attività di malattia specifico si è ridotto in modo statisticamente significativo, passando da 3 al basale a 2 a 5 anni. Durante questo lasso temporale considerato, la dose media di prednisone si è ridotta in modo significativo, passando da 0,33 mg/kg/die al basale a 0,15 mg/Kg/die.

Tacrolimus era stato inizialmente somministrato al dosaggio di 3 mg/die, dopo terapia di induzione. Tale dose è risultata ben tollerata nel corso del periodo di osservazione dello studio.

Implicazioni e limiti dello studio
In conclusione, i ricercatori hanno concluso che tacrolimus è efficace come terapia di mantenimento per la nefrite lupica, soprattutto in quei pazienti che non rispondono ad altri agenti immunosoppressori, pur non nascondendo alcuni limiti metodologici intrinseci, quali le piccole dimensioni del campione di pazienti considerato, il disegno retrospettivo, il fatto di avere pazienti non naive ad altri trattamenti e con nefrite lupica di lungo corso.

Non è stato possibile, inoltre, mettere a confronto la frequenza di eventi avversi legati all’impiego pregresso di altri farmaci immunosoppressori con quelli legati all’impiego di tacrolimus.

Saranno necessari, ora, nuovi studi, con periodi di follow-up più lunghi, che prendano in considerazione anche pazienti con recidive di malattia renale, in grado di valutare l’effetto reno-protettivo del trattamento con tacrolimus, insieme al relativo monitoraggio degli eventi avversi.

Nicola Casella

Bibliografia
Karasawa K, Uchida K, Kodama M, et al. Long-term effects of tacrolimus for maintenance therapy of lupus nephritis: a 5-year retrospective study at a single center. Rheumatol Int. 2018; published online ahead of print.
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